不同方案新辅助化疗局部晚期宫颈癌临床分析

刘思妤　赵旻

【摘 要】 目的：比较不同新辅助化疗方案在治疗局部晚期宫颈癌中的临床疗效和毒副反应，探讨更理想的治疗方案。方法：将217例Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌确诊患者随机分为两组，观察组（111例）按顺铂（PDD）联合氟脲嘧啶（5-FU）、多烯紫杉醇（DOC）同步化疗，对照组（106例）常规化疗，观察比较两组临床疗效、毒副反应和预后。结果：观察组完全缓解率和总有效率分别为38.6%和87.4%，高于对照组的21.3%和73.2%；不良反應和淋巴结转移发生率分别为3.6%和7.5%低于对照组的11.3%和12.2%；差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：PFD方案同步新辅助化疗有利于提高治疗局部晚期宫颈癌的临床疗效，降低化疗毒副反应，增强预后效果。

【关键词】 宫颈癌 局部晚期 新辅助化疗 临床分析 疗效

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率高且呈逐年递增趋势，局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）由于易复发、淋巴结转移率和死亡率高，其治疗难度极大[1]。新辅助化疗（neo adjuvant chemo therapy，NACT）可以通过减少肿瘤乏氧细胞缩小肿瘤体积，在消除恶性肿瘤病变转移和防止复发方面有一定优势[2]。然而，NACT对于LACC是否也有疗效一直存在诸多争议。对于LACC选择什么样的NACT用药方案疗效更好、毒副作用更小值得广大学者和一线临床医师不断探索[3]。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2012年1月～2014年12月湖北民族学院附属民大医院共收治Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌患者217例，所有入选者均行宫颈活检并经病理组织学诊断符合《妇产科病理学》的宫颈癌诊断标准[4]，均为初治病人，以往无放化疗史，一般情况良好，无严重合并症，无明显心、肝、肾功能及血液学检查的异常，无明显化疗禁忌，经各项辅助化验及影像学检查均未发现远处转移灶，年龄32～67岁，平均（47.4±11.5）岁。参照国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009年修订的宫颈癌分期标准，包括Ⅰb2期23例、Ⅱa期86例、Ⅱb期108例。按施行的化疗方案不同随机分为两组：观察组111例，对照组106例，两组患者年龄、临床分期、病理类型及化疗前肿瘤直径均无统计学差异（P>0.05），具有可比性。详见表1。

.2 治疗方法

1.2.1 观察组：采用PFD联合化疗方案，即顺铂（PDD） 20mg/m2/d+氟脲嘧啶（5-FU） 200mg/m2/d+多烯紫杉醇（DOC） 75mg/m2/d同步化疗。

1.2.2 对照组：依据NCCN指南所推荐的DO新辅助化疗方案[5]，即DOC 75mg/m2/d+奥沙利铂（Oxaliplatin）130 mg/m2/d同步化疗。

以上两组均为静脉滴注给药，常规水化。每10天化疗一次，以3次化疗为一个疗程，化疗2个疗程后B超结合妇科检查综合判断肿瘤变化情况。化疗结束14d后行广泛性全子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术治疗，年轻患者保留一侧卵巢并移位，同时行阴道延长术，术后，两组再按原方案各行一个疗程的化疗。

1.3 观察指标：（1） 临床疗效：统计并比较两组患者的总有效率、完全缓解率、术3个月近期生存率和术后12个月的远期生存率；（2） 手术情况：分别统计比较两组手术时间、术中出血量、膀胱功能恢复时间及术后胃肠道功能恢复时间；（3） 术后病理状况：观察并统计两组患者的阴道切缘阳性率、淋巴结转移率、脉管浸润率、深肌层浸润率及宫旁浸润率；（4） 按照WHO关于抗肿瘤药物的毒性反应分度标准，将化疗不良反应分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，比较两组患者的化疗毒副反应。

1.4 疗效评价 辅助化疗前及化疗后2周左右分别行CT或MRI检查，以肿瘤最大横径与纵径的乘积分4类判定临床疗效：（1）完全缓解（complete remis-sion，CR）为病灶完全消退；（2）部分缓解（partial remission，PR）肿块缩小50%以上；（3）无变化（no change，NC）指肿块缩小不到50%或增大不到25%；（4）疾病进展（progressio ndisease，PD）指肿瘤体积增大到25%以上或出现新的病灶，总有效包含CR和PR。

1.5 统计学方法 所有数据用SPSS20.0统计软件包处理，；计量资料数据以均数±标准差（x±S）表示，组间比较采用t检验；计数资料数据以%表示，采用多个独立样本资料的卡方检验分析，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 化疗结束后2周检查发现，观察组和对照组患者肿瘤平均直径分别为（2.16±0.61）cm和（3.24±1.35）cm，分别比化疗缩小了（1.32±0.12）cm和（2.56±0.24）cm。两组有效率存在差异，相应的，两组患者近远期生存率也存在差异，详见表2。

由表2知，观察组远期生存率略高于对照组，差异无统计学意义（P>0.05）。而总有效率则明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 手术情况 无论是观察组还是对照组，所进行的化疗都是辅助性治疗，所有患者都实施了广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，且手术进行顺利，术中没有发生不可控制的大出血。两组患者在手术时间、术中出血量、膀胱功能恢复时间及术后胃肠道功能恢复时间等四项指标比较见表3。

2.3 术后病理 术后1个月对两组患者进行了病理组织学检查，结果显示，两组患者的阴道切缘阳性率、淋巴结转移率、脉管浸润率、深肌层浸润率及宫旁浸润率5项指标均存在显著差异。

由表4知，化疗后观察组患者的相关病理的阳性率普遍低于对照组，经统计学分析，差异有显著性（P<0.05）。

2.4 毒副反应及并发症

217例宫颈癌患者化疗后均有一定的毒副反应，普遍都比较轻微，症状明显一点的主要有骨髓抑制、胃肠道反应、肾功能损害、出血性膀胱炎等，经重组人粒细胞集落刺激因子及5-羟色胺受体阻滞剂等药物对症治疗，所有患者毒副反应症状均得到改善，并继续接受化疗。未出现其它并发症，两组患者化疗毒副反应发生情况比较详见表5。

3 讨论

宫颈癌的治疗一直妇科肿瘤领域的一项重大课题，尤其是对局部晚期和巨大癌灶，FI-GO推荐的处理模式有以下三种[6]：化放疗同步联合治疗，广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，先期化疗之后再行广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术。临床实践证实，单纯的放化疗效果差、复发率高，而单独的手术必然会增加并发症，且预后极差[7]。新辅助化疗（NACT）指在手术或放疗前先行化疗，本文提出新辅助化疗属FI-GO推荐模式的第三种，即行广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术前的化疗，这对于宫颈局部肿瘤巨大的晚期和局部有转移的中、晚期患者，新辅助来说，能有效缩小肿瘤体积和范围，降低肿瘤分期，从而使原来无法手术的患者有可能进行广泛子宫切除术[8]。

长期的临床实践经验使我们认识到，包括NACT在内的各种化疗其疗效都是短暂的，也存在着毒副作用侵害问题，如一旦处理不好，不但增加患者痛苦，而且可能会造成选择性耐药的肿瘤株获得生长机会，反而延误手术治疗时机[9]。如此一来选择什么样的化疗方案及化疗方法就显得更加重要了。目前，新辅助化疗给药途径包括静脉和动脉两种，而药物配伍上尚无统一的最佳方案，对于局部晚期宫颈癌患者，NCCN指南推荐的是多烯紫杉醇（DOC）+奥沙利铂（Oxaliplatin）的DO方案同步化疗[10]。本研究中，我们采用以铂类为基础的联合方案作为其新辅助化疗方案，这种“顺铂+氟脲嘧啶+多烯紫杉醇”方案在国内宫颈癌治疗中虽未见报道。但这三种都是治疗恶性肿瘤的一线常用化疗药物。宫颈癌患者对化疗的敏感性是通过p53-Bax调节通路，诱导细胞凋亡而起作用[11]，而顺铂属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制肿瘤细胞DNA的复制过程，并损伤细胞膜结构，有较强的广谱抗肿瘤作用[12]，事实上在NACT方案中以顺铂为基础的联合方案也用得最多，但顺铂在肾毒性、神经毒性和严重恶心、呕吐等消化道反应方面的毒副作用偏大[13]，故需要采用为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物相结合的方案联合化疗[14]，氟尿嘧啶为细胞增殖周期特异性药物，毒性小、疗效高。多烯紫杉醇属周期非特异性药物，一方面对处于不同生长周期的肿瘤细胞都有杀伤作用，另一方面作为生物增效调节剂，也可增强氟尿嘧啶的抗肿瘤作用[15]。因此，理论上说，顺铂（DDP）+5-氟脲嘧啶（5-FU）+多烯紫杉醇（DOC）的PFD同步化疗方案协同作用强[16]，临床观察中，观察组总有效率，尤其是完全缓解率明显高于对照组（P<0.05），表明在整体临床疗效上，PFD优于DO，PFD同步化疗不失为一种治疗局部晚期宫颈癌可优先选择的NACT方案

需要指出的是，新辅助静脉化疗能有效控制其局部发展，明显缩小瘤体大小，但是其始终代替不了传统的宫颈癌手术治疗和放射治疗[17]。本观察的选样仍缺少一种典型代表性，因此，还需要长时间、大样本的研究进一步探讨。

总之，采取PFD同步化疗方案治疗局部晚期宫颈癌，增敏作用强，有利于手术治疗，疗效更高，更有利于改善预后，不良反应轻，病人耐受性较好，相比DO等其它新辅助化疗方案，PFD在治疗宫颈癌上更具优势，更具有非常积极的临床意义，值得临床深入研究和推广应用。

参考文献

[1] 高岩，张新，王纯雁，等.同步放化疗治疗中晚期宫颈癌的疗效及毒副反应[J].中国肿瘤，2013，22（1）：73-76.

[2] 李小勤，孟媛媛，陈玲，等.新辅助化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的疗效观察[J].现代生物医学进展，2013，13（3）：468-471.

[3] 兰为顺，胡道予，杨文忠，等.基于介入治疗的两种新辅助化疗方案在局部晚期宫颈癌疗效的比较[J].放射学实践， 2013， 28（6）：678-681.

[4] 孔北华.规范诊断程序 明确诊断标准——《子宫颈癌诊断》标准解读.中国卫生标准管理，2012，4（10）：64-67.

[5] 周晖，卢淮武，彭永排，等. 《2015年 NCCN 宫颈癌临床实践指南》解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2015， 30（3）：185-191.

[6] 邢艳，吴玉梅.局部晚期宫颈癌新辅助化疗研究进展[J].肿瘤学杂志，2014，20（12）：967-971.

[7] 魏毓蕾，陈红晓，于海丽，等.术前新辅助化疗加消瘤放疗用于局部晚期宫颈癌的临床分析[J].现代妇产科進展，2012， 21（4）：286-289.

[8] 王艳艳，李显桃.紫杉醇联合顺铂同步放化疗治疗中晚期宫颈癌[J].中国基层医药2012，19（15）：2254-2256.

[9] 杨琳琳，杨宏英，杨谢兰，等.两种新辅助化疗方案辅助治疗86例局部晚期宫颈癌的疗效观察[J].重庆医学，2013，42（2）：199-201.

[10] 美国肿瘤综合协作网.2015年NCCN宫颈癌临床实践指南[M].北京：人民卫生出版社，2015：67-78.

[11] 曾筱怡.不同化疗方案联合同步放疗治疗中晚期宫颈癌的疗效分析[J].江西医药，2015，50（10）：1063-1065.

[12] 王佩，惠慧，韩苏夏，等.中晚期宫颈癌放化疗联合深度热疗临床疗效分析.西部医学，2014， 26（12）：1596-1598

[13] 高平，关小倩，高亚杰.奈达铂同步放化疗与顺铂+5-氟尿嘧啶同步放化疗治疗中晚期宫颈癌的疗效和安全性比较[J].中国妇幼保健，2013，28（22）：3675-3677.

[14] 张春林，赵林，杨文翠，等.不同化疗方案并同步放疗治疗中晚期宫颈癌疗效观察[J].甘肃医药， 2014，33（8）：584-586.

[15] 刘弘扬，奈嫚嫚，封全灵.局部晚期宫颈癌术前新辅助化疗效果分析[J].广东医学，2014， 35（4）：556-558.

[16] 吴琼，徐晓婷，姬磊，等.不同化疗方案同期联合放疗治疗中晚期宫颈癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2014（2）：156-159.

[17] 吴婷婷，蒋宇平.不同化疗方案同步放疗治疗宫颈癌的疗效分析[J].临床合理用药杂志， 2013， 6（33）：103-104.