应对生物药开发中的挑战

文/ Stefan Schlack

应对生物药开发中的挑战

文/ Stefan Schlack

生物制药行业的竞争变得越来越激烈，但同时也正享受着其取得的巨大成功——生物药收入已占全球药品收入的1/5，其增长率是大多数传统化学合成药品增长率的两倍。很多生物药名列最畅销药品榜，一些药品已经成为重磅药物。伴随着投资资金的流入，生物技术股票已然跑赢大盘。

2 015年9月Sandoz推出首个美国FDA批准在美国境内使用的生物仿制药Zarxio( fi lgrastim-sndz)1。来自生物仿制药的竞争压力已然到来，这迫使生物制药企业寻求最优的工艺，以获得最高的效率和最低的成本。图1显示了Evaluate Pharma 2016年的分析数据(www.evaluategroup. com),并且展示了目前制药行业的竞争程度，处于III期临床开发中的药物，有一半以上需要与至少一个同类产品竞争。业内人士预计，III期临床开发中的药品约1/4需要与三种以上同类产品争夺市场份额。药品开发者必须获得更高的效价和更优的工艺，才有可能在这个竞争日益激烈的环境中胜出。

生物制药企业对于更高生产效率的需求进一步加剧了其所面临的挑战。发现靶标分子、保护知识产权、将产品推向市场惠及广大患者，每一个环节都是一场激烈的竞赛。在这场竞赛中，生物制药企业必须对抗其对手，任何失败都将对药物开发项目的成功产生巨大影响，在这种环境下开发最优的生物工艺则使挑战变得更加复杂。

图1 III期药物开发阶段的激烈竞争

产品最先进入市场、具有最大治疗优势的制药企业将占有最大的市场份额(见图2)。他们需要为其产品开发一个引人注目的策略，满足所有股东的需求。对于第二个进入市场的企业，其平均收益为第一家企业的88%；而第三个进入市场的企业，预计仅能获得第一家企业一半的收益。

如果制药企业提前推出候选药物，其在整个药品生命周期内所获得的额外收益在图3中显示。该收入不包括额外销售月份的收入，但构成了产品整个生命期所获得的商业利益。在有五家竞争企业的最激烈竞争情况下，仅缩短一个月的开发时间就能带来额外4 400万欧元的收入。生物药开发时间缩短4个月则可产生1.74亿欧元的额外收入。

为解决加速进入临床的需求，生物制药企业可能不得不改变传统做法，以加速药品商业化进程。他们会寻求比自身更具效率、效能的外包服务机构，从而加快生物药品的整个开发过程。生物制药企业自身不再需要进行细胞系或分析方法的开发。通过外包给能够提供“现成”服务的公司，可在不增加员工数量的情况下加速开发进程。同类生物药品的平台生产方法能够缩短工艺开发时间。高通量的筛选工具也已被广泛应用，帮助企业掌握最优的平台工艺参数。这可以缩短数周开发时间。

质量源于设计(QbD)理念的应用以及对工艺稳健性的关注，使得整个生物制药行业受益匪浅，它确保了良好的产品质量以及卓越的生产运营。然而，本文作者认为，稳定可靠且研究透彻的工艺更有可能在首次规模放大时就获得成功，避免使项目延误数月的重复工作。定义工艺的设计空间将有助于生物药品在全球生产网络中的转移。这种网络必须是非常灵活的，可用于生产系列药品，并且可以应对需求的高峰和低谷。

幸运的是，稳定可靠且高度受控的生物制造工艺不再依赖于资本密集的不锈钢生产设施。一次性使用技术已发展成熟，被广泛用于稳定可靠的商业化生产工艺。一次性使用技术的应用可以缩短时间，显著降低设计、建造及调试生产设施的成本。同时，如果产品临床试验失败，或者因竞争者率先占领市场而造成商业失败，那么低成本的设施投入则具有更低的资金风险。

图2 占有的市场份额与时间(进入市场)及治疗优势的关系；除第一个推出的/最佳的药物外，其他药物所占市场份额有限

图3 通过提前商业化在药品生命期内获得的额外收入(以百万欧元计)

图4 2008～2013年上市药物的预估销售额峰值(按上市年份)

另一方面，如果市场需求超出了预期，比如企业发现药品具有新的适应症或在其它国家取得了上市批准，一次性使用技术将有助于企业在全球范围内建造可复制的生产设施，快速实现工艺转移和产能扩张。而在过去，企业仅依赖于专用的不锈钢设施，很容易导致生产瓶颈的出现。

图5 主要生物制药公司的本地化生产趋势(选例*)

及时引入稳定可靠且灵活的生产平台。近几年赛多利斯的行业分析预测，对于生物制药行业的领导者，自适应的全球生物制造能力将具有战略性作用。生物药的特异性以及日益激烈的市场竞争正在降低新药预估销售额的峰值。投资者发现识别出生物重磅药物并使之商业化非常困难。

图4显示了2008年至2013年间药品预估销售额峰值降低的趋势。企业在药品生命期内连续扩展多个目标适应症的策略，也使得药品达到销售额峰值所需的时间增加。

为维持其增长轨迹，投资者必须有足够的候选产品管线，并能有效对其进行管理。这些产品管线越来越多样化，增加了管理的复杂性。通过将灵活性引入全球生产设施中，生物制药企业可以对不确定性进行管理，并且防范针对小众病群的、多样的药物候选管线所带来的风险。

灵活的生产能力可以使生物制药企业根据其收集的临床表现数据来更改运营方法。这使其能够根据临床试验数据来调整药品每年的生产数量。生产的灵活性让运营经理可以更容易地作出决定——是否扩建全球生产设施，是否进入不同地区快速增长的市场。政府要求本地生产，以此作为批准上市的前提条件；或者通过高额进口税收限制海外生产。生物药品的本地生产对生产者通常是有利的，因为其简化了供应链。

图5显示了近年来生物制药行业扩大的生产能力及其扩展的地理范围。通过全球生产网络有效地进行工艺转移，这将成为企业必须掌握的核心能力。幸运的是，伴随着众多数字化技术在其他行业的应用，这些技术也同样使生物制造工艺发生着变革。先进的过程分析技术帮助工艺工程师建立生物工艺运行的数字指纹图谱，并可以与新设施的指纹图谱进行比对，从而对工艺转移进行干预，确保所有地点的产品质量属性相匹配。

生物制药行业通过提高运行效率和缩短产品开发时间来应对逐渐升级的竞争。为实施其增长策略，各公司将需要灵活的全球运行系统，以便对市场需求中的不确定性因素作出反应。本文作者预计生物制药企业将面临日益复杂的全球供应链，必须通过专注于质量及技术的稳健性、提供长期供应保证、以及改善产品递送效率，来对变化中的市场动态作出反应。供应商必须完全具备递送产品/服务以及为全球客户提供支持的能力。所有这些领域的创新将有助于该行业继续成长，即使其已经较为成熟。

1. Peters RC. Framing Biopharma Success in 2016: Corporate Restructuring, Regulatory Initiatives, and Biosimilars Will Shape Biopharma Development in 2016. BioPharm Int. 29(1) 2016: 8–11.

本文作者系Sartorius Stedim Biotech 公司市场与产品管理高级副总裁。