洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究

纪雯婧

摘 要：目的：将洛伐他汀原料药制作工艺上的方法进行相应的研究，并在研究的过程中将药品的各个元素上的比例进行质量上的分析。方法：药品制制备的过程中使用超临界二氧化碳的方法，将流体进行萃取上的处理，此时为了让制备上的工艺可以得到优化，应使用超声洗涤机械对药品上的提纯环节进行相应的处理，此时药品的初度可以达到98%以上。结论：此种研究制备工艺在药品的制备的过程中具有良好的使用效果，可以在实际的生产过程中进行大规模的普及。

关键词：超临界；CO2流体；超声洗涤；HPLC

洛伐他丁药品在目前临床上的应用，被医学上的研究学者归类为降脂类药物。这种药品在实际的应用的过程中，可以对原发性高胆固醇血症进行良好的控制。这种药品在种类上的分类可以被归为甲基羟二戊酰辅酶，是由一种真菌在分解过程中释放出来的物质。在药物元素提取的过程中洛伐他汀一般情况下会使用有机溶媒萃取法，这种方法的使用不仅可以让洛伐他汀的初度得到更好的保障，提取过程中涉及的施工步骤也相对简单实用，适合药品成批量的生产。

1 仪器与材料

高效液相色谱仪（Waters1525二元泵，Waters2487紫外检测器）；Breeze液相色谱工作站。菌渣（北大国际医院集团重庆大新药业股份有限公司提供）；洛伐他汀（上海信然生物技术有限公司，HPLC归一化法测定含量为99.8%）；CO2（食品级，99.5%，重庆朝阳气体厂）；其他试剂均为市售分析纯。

2 方法与结果

洛伐他汀的超临界CO2萃取：称取干燥的菌渣，置超临界萃取釜中，按程序升温加压，进行动态萃取，CO2流量为4.6L·h-1，解析压力为7MPa，萃取温度55℃，萃取压力25MPa，夹带剂用量为2mL·g-1菌渣，萃取100min，从解析釜收集产品，减压回收乙醇，得到黄色固体提取物，即洛伐他汀粗品。

萃取工艺优化：用无水乙醇为夹带剂，以洛伐他汀萃取率（以提取后菌渣中洛伐他汀含量计算）为考核指标，考虑萃取压力（A）、萃取温度（B）、夹带剂用量（C）、萃取时间（D）等因素，采用L9（34）正交试验进行优化，其因素水平表见表1。称取9份100.0g干燥菌渣，按表1方法，置超临界萃取釜中，进行萃取。萃取结束后收集菌渣，称重并测定萃

2.1 验证实验

2.2 洛伐他汀的分離纯化

超临界CO2萃取得到的洛伐他汀粗品，分别用无水乙醇、95%、85%、75%和55%乙醇进行超声洗涤3次，每次用量为1mL·g-1粗品，萃取时间分别为15min、10min、10min滤得的固体部分，即洛伐他汀纯品，其纯度检测结果见表3。

2.3 鉴别

（1）性状：本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭、无味，略有引湿性。（2）溶解度：本品在丙酮中溶解，在乙醇、乙酸乙酯、乙腈中略溶，在水中不溶。（3）比旋度：取本品，精密称定，加乙腈溶解制成5mg·mL-1的溶液，放入25℃恒温水浴锅中，放置30min，用自动旋光仪测定，比旋度为+324°～+338°。（4）紫外吸收光谱：取本品，加乙腈制成10μg·mL-1的溶液，紫外分光度计进行扫描，在230nm、238nm与246nm的波长处有最大吸收。

2.4 含量测定

（1）色谱条件：选定色谱条件：色谱柱为ShimadzuC18（150mm×4.6mm，5μm）；流动相为乙腈-0.2%H3PO4溶液（60∶40）；流速为1.0mL·min-1；检测波长238nm；柱温为室温。（2）对照品溶液的制备：精密称取洛伐他汀对照品一定量，用甲醇溶解制成0.124mg·mL-1的溶液，0.45μm滤膜过滤，即得对照品溶液。（3）供试品溶液的制备：精密称取洛伐他汀一定量，用甲醇制成0.213mg·mL-1的溶液，0.45μm滤膜过滤，即得对照品溶液。（4）线性关系考察：分别精密量取对照品溶液2、4、6、8、10μL进样，以色谱峰面积对含量进行回归，洛伐他汀的线性方程为y=0.800×106x+2.6576×105（r=0.9997），线性范围为0.248～1.24μg。（5）精密度试验：取10μL对照品溶液，连续进样6次，测得洛伐他汀峰面积的RSD为0.98%，表明仪器进样精密度良好。（6）稳定性试验：取供试品溶液，分别在制备后0、2、4、8、16h进样10μL，洛伐他汀峰面积的RSD=1.54%，表明供试品溶液在16h内稳定。

3 讨论

使用超临界CO2萃取方法对药品进行萃取上的处理，可以收获较好的效果，这种制取工艺具有较好的操作性，在数据的统计收集的过程中也可以更加直观的将R值上的数据显示进行相应的分析。为了不影响提取物中含有主药的含量，实验在步骤上的安排应该遵循这样的步骤顺序，取压力>萃取温度>萃取时间>夹带剂用量，这样的顺序安排可以让实验的结果得到准确性上的保障。

实验上的结果分析可以将A因素对于药品效用上的挥发上产生一定的影响，但是实验结果表明了，B、C、D因素对于药品上的使用效果的影响不是十分的显著。通过数据上的整合，可以得到超临界CO2萃取洛伐他汀制备工艺在药品提纯的过程中，最为适宜的制备条件是A2B3C2D2，并在此过程中将萃取上的温度控制在55℃，夹带剂的使用量上设置为2mL·g-1，萃取时间上的时间段，选取在100min左右，得到的实验结果最具参考性。

洛伐他汀药品在提纯萃取的过程中相要实验的效果可以达到预想上的水平，此时实验上的研究人员应使用超声洗涤纯化上的方法开展工作上的内容。在实验的过程中使用无水乙醇作为洗涤上的原料，得到的效果最佳，95%含量的乙醇在实验的效果也可以，但是与无水乙醇相比较的话，还是比较差的，如果将95%含量的乙醇置换为55%乙醇，得到的效果是其中最差的一种。通过实验上的数据可以看出无水乙醇的在洗涤上的效果是最好的，但是在药品实际生产过程中不能仅仅将实验的效果最为方法采用上的唯一参考标准，因为影响实验结果的因素有很多，为了让药品生产的影响因素可以得到综合性的考虑，对于洗涤剂上的选择还应将生产上的成本考虑进去，无水乙醇的价格要比95%乙醇高出好几倍，并在实际的生产的过程中很难进行回收上的处理，使用过的乙醇通过减压上的方法可以会将回收的乙醇在浓度上达到95%，所以为了让生产过程中的成本可以得到有效的控制，应选用95%的乙醇作为实际生产中的洗涤原料，这样的处理才能既环保也让企业的预算得到合理的处置，所以选用95%乙醇作为洗涤剂是最具实际意义的。

通过以上制备方法上的说明与讨论可以发现，洛伐他汀在药品制作与含量测定上的具有很好的效果，所以这种方法在实际的生产过程中会收获良好的使用效果，实验过程中灵敏度也符合研究人员设定的标准，实验完成后，可以发现得到的数据也具有较好的参考性，具备准确可靠的实际效用，这种方法可以被大规模的推广与使用。

参考文献

[1]黄卓，李东栋.洛伐他汀最新研究进展[J].中国生化药物杂志，2010（02）.

[2]陈丽艳，王昶，霍金海，姜山，王伟明.高效液相色谱法测定旨益胶囊中洛伐他汀的含量[J].黑龙江医药，2009（06）.