研究微观生物学问题的光物理学者——小记2016级启明星、复旦大学光科学与工程系马炯博士

研究微观生物学问题的光物理学者
——小记2016级启明星、复旦大学光科学与工程系马炯博士

马炯与2014年诺奖得主Eric Betzig

这次我们约定的启明星采访对象是从事光生物物理研究的复旦大学青年研究员马炯博士。

见了面才知道，眼前这位人高马大、外形彪悍的小伙子乃是土生土长的上海人。马炯的爷爷奶奶这一辈是住在上海老静安一带的，马炯的父母是当年去黑龙江大兴安岭林场的上海知青。在外婆退休后，马母顶替外婆岗位回到上海，之后父母结婚，其父以解决夫妻分居的政策回到上海。1981年马炯出生后，3代人挤在几个平方米的小屋子，在这个小小空间里，马炯一直住到他小学毕业。马炯至今仍然记得那时居住的窘迫。

以父母为榜样的上海好小囡

环境改变人。马炯很敬佩自己的父母，他们作为老三届初中生一直靠着努力打拼来改变生活，马炯说：“父亲为了养家，当了上海第一代出租车司机，当时一辆车只有一个人开，每天都是六七点就出门，到凌晨一两点才回来；而妈妈则努力读书，之后考取了大专，成为一名律师。”父母起早贪黑勤奋工作，有了一点钱后就改善住房，改善生活。小时候生活的艰辛和父母的努力对儿时的马炯也是无言的教育，“我身上少一点独生子女的娇气，懂得要吃苦忍耐，应该说与我父母的状态都有关系。”

尽管我们无意强调马炯的上海出生背景（启明星中上海本土人士确实占比不高），但是听到马炯说起自己的成长经历，说起他父母这代人为改变生活付出的努力、获得的成功，真的让人不得不对这些“有腔调的”上海人跷起拇指。

马炯小学就读于一师附小。因为奶奶曾是南洋中学音乐老师的关系，马家一直有钢琴。琴棋书画这些是上海人家希望小孩子学的东西，马炯在父母的要求下都学过一遍，但唯一能取得好成绩的还是他自己喜欢的数学。自从小学四年级参加了区里的业余竞赛学校培训，他对这些与平时千篇一律的上课内容不一样的知识产生了兴趣。到5年级，他得了上海市小学奥数竞赛三等奖，因而得以保送进华师大二附中。随着时间的推移，马炯感觉奥数学习中要求重复练习的越来越多，而需要思考的东西逐渐变少。到了初二他就转向了更具思考乐趣的物理学，找到了今后人生的至爱。高三时拿了全国物理联赛上海市一等奖（全市第十名），被保送复旦大学物理系。

追索荧光量子点不稳定机制开掘出新方向

本科期间的学习相对平稳。大二大三，有些同学开始准备出国，忙着考托考G，但是马炯不愿意花这么多时间做这些他认为重复记忆且浪费时间的事情，就计划着准备留校直研。由于绩点符合保研要求，马炯如愿在物理系直研。马炯的硕博导师陈暨耀先生的研究方向是生物物理，当时陈老师的兴奋点是用显微光学的检测手段来研究新型纳米量子点在生物体内的发光性质及其应用。因喜欢陈老师研究的东西，马炯成了陈老师的第一个博士生。

也就是从大四进入陈老师研究组起，马炯对生物物理的研究产生了越来越浓厚的兴趣。他觉得自己能做的事太多了，从老师布置的东西开始阅读，查资料看文献，和不同专业的人打交道、讨论，慢慢进入了准科研的状态。当时他就觉得物理学能应用的面很广，对阅读文献也越来越有感觉。他有个计划，争取每年发一篇文章，这样既是对每个阶段的总结，也会减轻临毕业时的论文压力。

研二时，陈老师和信息学院另一位老师凑钱买了一台价值100万的共聚焦荧光显微镜。围绕这台设备，他们就能把做生物的、高分子的人聚在一起，围绕荧光量子点在生物体内的光学性质开展课题研究。马炯在这个课题中侧重做光学稳定性。当时业内一个几成共识的定见是：荧光量子点在发光上要比其他染料稳定得多。但马炯在实验中发现还是存在量子点不稳定的情况，这种反常的情况引起他一探究竟的兴趣。

在陈老师的支持下，他通过研究荧光量子点不稳定的机制逐步解开了这一不稳定之谜，找到了量子点光稳定性与氧气的关系，确定了单态氧是影响量子点稳定性的主要因素。之后，马炯只身一人到南非罗德斯大学化学系做为期3个月访问学者，他帮助搭建了一整套用于测量单态氧产生量的红外探测设备并研发了配套的数据分析方法。通过这套设备，最终确定了量子点的单态氧产量。

就这样，马炯通过追索“荧光量子点发光为什么不稳定”逐步打开了一条研究的道路，通过研究量子点稳定性的机理，找到了防止单态氧影响的新制备方法来优化量子点稳定性。反过来，马炯又开发了一种新型量子点-光敏剂复合物，利用量子点优良的光学性质吸收光，再通过能量共振转移至光敏剂以增强量子点产生单态氧的能力，并期望利用单态氧可以杀伤细胞的特性来杀伤癌细胞，使之成为治疗癌症的利器。为此，马炯在博士最后一年里，花了半年时间去奥斯陆大学生理学系求学，在这个国际知名的单态氧光动力癌症治疗的先驱单位做访问学者。

整个博士学习期间，马炯进行了荧光量子点特性的深入研究。研究确定了荧光量子点在细胞生物学应用中的光学性质，发现了单态氧在水溶性荧光量子点淬灭过程中的作用，并首次测量了水溶性荧光量子点的单态氧产量。以此为基础利用荧光共振转移将量子点和光敏剂结合做一种新类型的药物用于光动力治疗癌症，开创了一个新的方向。在此期间他发表的论文受到了化学、生物及医学各方面科学工作者的关注。

七年博士后研究，专攻核孔复合物成绩斐然

2008年5月，完成博士论文答辩后的马炯正忙着落实博士后研究的事。正好美国鲍灵格林州立大学生物系及光化学中心的杨卫东教授来复旦讲座，杨教授报告的内容是用新型单分子技术（超分辨率显微镜技术）研究细胞核孔复合物。所谓核孔复合物就是指细胞核与细胞质之间控制基因相关物质输入输出的主要通路，这本身也是细胞基因调控中的重要一环，与白血病、阿尔茨海默病等疾病密切相关。核孔复合物研究曾经是很热门的方向，但在马炯进入的这一年，这个领域已陷入了一个瓶颈期，普通生物化学的手段已用尽，大家都不知道怎样进一步深入下去。当时国际上有几个组都试图用单分子荧光的手段推进研究，杨的研究团队在这方面走在国际前列。

杨教授的讲座激起了马炯的兴趣，马炯感觉这就是自己想去的地方，于是就向杨教授表达了想去他那里做博士后的愿望。经过必要的程序，2008年，马炯加入鲍灵格林州立大学生物系及光化学中心，在单分子测量研究组进行博士后研究。2012年，马炯随课题组搬迁至美国天普大学生物系。在此期间，马炯晋升为研究助理教授。

博士后期间，马炯专注于对细胞内分子快速输运过程的测量和分析以及对新型超分辨荧光显微镜技术的研究。利用新开发的光学系统，马炯在细胞核孔复合物的研究中取得了以下突破性进展：

1.发明单点斜入射快速超分辨显微镜（SPEED显微镜），确认核孔内非折叠蛋白的三维结构。马炯利用其独特的光学设计，实现在单个细胞核孔复合物（NPC）中以400μs和9nm时间空间精度追踪单分子穿越核孔，并自主设计了独特的退卷积计算方法，获得了分子穿越的三维路径。

2.首次获得生物小分子穿越细胞核孔三维路径和选择机制。通过微调SPEED显微技术，马炯测定了不同大小的分子通过被动扩散方式穿越核孔的路径，确定了被动扩散分子通过核孔中轴上单一通道穿越核孔，解释了核孔对分子大小的选择机制。

3.确认了mRNA核孔输出三维路径。马炯改进了荧光标记mRNA复合物的方法，并结合SPEED显微镜技术及蒙特卡洛计算机模拟等技术，成功地获得了mRNA复合物在核孔输出过程中的三维路径，纠正了因一维数据以及慢速追踪的局限性所产生的对核孔控制mRNA输出机制的误解，证实了“快-慢-快”模型比原有的“慢-快-慢”模型更接近真实，提出细胞核孔中心才是控制mRNA输出的关键而不是核孔两边。

4.通过选取能与核孔产生不同相互作用类型的分子作为荧光标记物，并结合SPEED显微技术，首次获得了细胞核孔内各类主要相互作用的分布，由这些分布获取了由非折叠蛋白组成的核孔内主动运输通路的具体信息，并通过浓度控制系统，发现了各类反应之间的优先关系。

如何更有效地推进交叉科学研究

2014年，圆满完成博士后科研工作的马炯首选复旦作为自己回国工作的单位。一直和他保持联系的陈老师希望他回复旦物理系，但考虑下来马炯觉得以开发技术为重的信息与工程学院更适合他。这样马炯就回到自己的母校继续科研生涯。

马炯很感谢复旦大学和信息学院给予他的扶助和大力支持。他刚一回来，学校和院里就给予他200万启动资金的支持。利用这笔钱马炯在复旦搭建了一套和在美国做博后时一样的设备，同时也招收了学生，组建了自己独立的研究团队。回国后第二年，马炯申请到两个国家自然科学基金；2016年他又入选国家“青千”计划和上海科技启明星计划。

迄今，马炯已在国际权威杂志发表了22篇论文，主要包括：2篇Proceedings of the national academy of sciences，1篇Nature Communication，1篇Nature Structrue and Molecular Biology，2篇The Journal of Physical Chemistry B，2篇Nanotechnology等，均为第一作者。此外，还在权威国际会议上发表了12篇论文，论文被引用总次数超过580次。他关于超分辨显微镜方面的论文，被包括Nature，Cell，Nature Review及PNAS等杂志引用81次，其中大段引用20余次。

这次对马炯的访问，让我们有幸认识了一位十几年来一直从事将物理学、化学及光学技术相结合研究微观生物学问题的年轻学者。交谈中，他对我们关心的交叉科学研究提出自己理解：“我学的是光学，之后去做生物有关的研究，这当中的跨度是很大的。一个好的交叉学科工作者，要在对自己原有学科有着扎实认识的基础上，对所要研究的对象有深入的了解，对我来说就是对相关生物学知识必须要有大量的储备之后才能进入其中。如果只是单纯地找一个懂生物的人合作，自己不去深入，往往只能停留在很浅的层面上，是达不到最佳研究效果的。真正要做好交叉科学研究，就需要研究者一直不断地深入研究下去并且要保持多方沟通交流，每一次面谈都会产生一些火花、一些灵感，那都可能是一个新研究方案的开始。”

马炯对交叉学科研究的感悟值得重视。如今越来越多的人对通过多学科交叉来研究诸如生命及疾病本质、环境、能源和新材料等问题抱有越来越大的期待，但是怎样的交叉科学研究才是有效的？怎么来推进和组织交叉科学研究？十多年前作为经验介绍过的，让不同学科的人在研究空间上（比如一幢大楼里）有更多的交流机会。这种咖啡角式的碰撞交流无疑是一种有助于多学科交叉的手段。但是本文的被访者马炯提出的“研究者如能对所要交叉的主要学科有更多了解，就会大大提高这种交叉合作成功概率”的观点，同样值得倾听。

［江世亮、顾姚星采写于2017.3.2］