心脏骤停后低温治疗的研究进展

许文峰，张浩，孙文文，任国庆

(江苏大学附属医院，江苏镇江212001)

心脏骤停后低温治疗的研究进展

许文峰，张浩，孙文文，任国庆

(江苏大学附属医院，江苏镇江212001)

低温治疗是提高心脏骤停后患者生存率和保护神经系统功能的有效手段。实施低温治疗需注意适应证、开始时机、目标温度、诱导方法、持续时间、复温以及并发症等诸多问题。

心脏骤停；低温治疗；心肺复苏；脑复苏

据统计，美国在医院内外发生心脏骤停的患者每年约有63万[1]，我国每年发生心脏性猝死的患者约为54.4万。近10余年来，美国心脏学会发布的《心肺复苏指南》一直把低温治疗作为心脏骤停后脑复苏的首要措施。《2015版心肺复苏指南》提出低温治疗是指诱导降低体温至32～36 ℃，并至少维持24 h[2]。有学者认为比正常温度低的范围皆属于低温的范畴[3]。目前，心脏骤停的治疗一直是急诊医学研究的热点和难点。现就心脏骤停低温治疗的最新进展综述如下。

1 低温治疗的适应证及时机

2015年国际复苏联盟和美国心脏学会发布的指南都推荐，低温治疗首先适应于心肺复苏后自主循环恢复但仍昏迷的快速性室性心律失常(室颤和室速)患者，但也可以用于其他心律失常(如无脉性电活动不可除颤心律)所致心脏骤停后自主循环恢复(ROSC)的昏迷患者。Dumas等[4]对低温治疗文献进行Meta分析认为，低温治疗尽管能够降低不可除颤心律所致心脏骤停后患者的病死率，但是该类研究也可能存在严重偏移和证据不足的问题。2015年心肺复苏指南虽然也将不可除颤心律所致心脏骤停作为低温治疗的Ⅰ类适应证推荐，但是今后仍需对其进行多中心大样本随机对照临床研究。

《2015版心肺复苏指南》仍未对心脏骤停后低温治疗开始的最佳时机作出推荐。目前国内外研究认为心脏骤停后低温治疗开始越早越好，最好在ROSC之后4 h内就应开始低温治疗，超过8 h后低温治疗效果显著降低，超过12 h后低温治疗将没有效果。Mooney等[5]在研究了140例院外心脏骤停患者接受低温治疗后提示，低温治疗开始每延迟1 h，患者的病死率将上升20 %。Nozari等[6]在动物实验研究中也指出，心脏骤停后早期低温治疗比晚期使用效果更优。但是Kim等[7]所进行的一项随机临床研究表明，对院前心脏骤停后ROSC患者早期快速降温并未有效改善其神经功能及提高生存率，而且快速液体降温也会增加再次心脏骤停及肺水肿的发生率。同样，Haugk等[8]在一项回顾性队列研究中发现，到达目标温度34 ℃的时间中位数209 min组患者的神经预后好于时间中位数158 min组，两组差异有统计学意义。认为快速诱导降温可能不利于心脏骤停患者神经功能的恢复。值得注意的是，ROSC后很多患者需要行冠状动脉造影，而且许多研究也提示对低温治疗的患者早期行冠状动脉造影或PCI可行[9]。因此，既需要对低温治疗开始时机进一步研究，也要对低温治疗同时行特殊治疗(如PCI、CRRT)患者的安全性及有效性作出评价。

2 低温治疗目标温度

近10年来，低温治疗最适目标温度是32～34 ℃，也是我国一直在研究的亚低温的范围。最近多项大样本多中心的研究结果显示，36℃的低温治疗效果同样对于神经保护具有相似的作用。丹麦学者Frydland等[10]进行了一项多中心随机临床研究，将院外不可除颤心律心脏骤停患者178例随机分为目标温度管理33 ℃组和36 ℃组，分别评估两组病死率、神经功能及器官功能障碍情况。结果显示33 ℃组与36 ℃组病死率或神经功能情况没有差异。Nielsen等[11]在一项国际的临床研究中，将950例院外心源性心脏骤停的患者随机分为目标温度管理33 ℃和36 ℃组。主要结局指标为研究结束时患者病死率，次要结局指标为治疗180 d时神经功能障碍或病死率。结果显示两组主要结局指标和次要结局指标差异不具有统计学意义。该研究认为在院外心源性心脏骤停患者中，目标温度管理33 ℃相比36 ℃的病死率和神经预后没有差异。相反，Lopez-de-Sa等[12]在一项小样本试验中，将有目击者院外心脏骤停的36例患者随机分成两组各18例，目标体温分别设定为32 ℃和34 ℃，观察6个月后日常生活能力量表得分≥ 60的存活例数。结果显示目标温度为32 ℃组为8例(61.5 %)、34 ℃组为2例(15.4%)，两组日常生活能力量表得分≥ 60患者的存活率具有统计学差异。该研究认为目标温度32 ℃的低温治疗可能提高院外心脏骤停患者的结局。《2015版心肺复苏指南》推荐低温治疗目标温度为32～36 ℃。然而，人们认为该指南推荐最适目标温度过于宽泛，不适合指导具体的个体治疗。因此有研究者认为可以根据导致心脏骤停的并发症(如有近期脑外伤、存在高出血风险、近14 d有大型手术史、难治性高血压、脓毒血症及妊娠等可选择目标温度36 ℃，其余的可选择目标温度33 ℃)来决定目标温度的选择[13]。

3 低温治疗诱导方法

关于如何最佳实施低温诱导方法，至今国内外仍没有定论，目前国内外对低温诱导治疗方法的主要观点是：①表面冷却方式与血管内冷却方式在诱导低温的作用相似，但血管内冷却在维持体温阶段作用更加优越；②表面冷却与血管内冷却在接受低温治疗患者中的生存率和神经结果上没有明显差异。快速降温时可以采取多种方法联合诱导降温。假设低温目标温度设为36 ℃，此时机体在心脏骤停后自主循环恢复多处于轻度低温，应加强维持机体36 ℃温度的控制，而不是一味追求降温。目前低温诱导方法常分为体表降温和核心降温。

3.1 体表降温方法 冰袋降温法是传统且常见的降温方法。具体使用方式是将冰袋置于头部、颈部、胸、腹股沟或大血管处。冰袋降温法操作简单、诱导降温效果肯定，但无法控制温度过度降低及常出现低于目标温度的情况，而且冰袋直接接触机体会增加皮肤损伤的机会。表面冷却系统是循环的冷却液或空气通过包裹在人体表面的毯子或垫子以达到降温目的，冷却毯和冷却垫是目前常用的表面降温设备。这些设备应用简便，大部分具有体温控制系统，皮肤损伤和刺激罕见，但诱导至目标温度时间从2～8 h不等且寒颤发生率较高。

3.2 核心降温方法 静脉输注降温即通过静脉快速大量输注4 ℃的林格氏液或生理盐水进行降温。一项临床研究[14]认为，静脉输注冷盐水联合冰袋能有效诱导和维持低温，甚至在复温阶段能良好地控制体温。但《2015版心肺复苏指南》已明确不推荐院外早期静脉快速大量液体。目前常用的血管内冷却系统是有着自动反馈系统的电脑温控。血管内冷却系统能精确地维持低温和复温，并能减少机体寒颤。然而其相较于表面冷却在低温治疗效果上并没有差异。有研究[15]报道进行表面冷却的患者容易出现高血糖，而进行血管内冷却的患者容易出现低镁血症。经食道诱导降温是目前较新且具有广泛前景的方法，其核心理论依据是食管解剖学位置极为贴近心脏和一些大血管。最近研究也认为食管相比膀胱对于机体核心温度变化更加敏感。Kulstad等[16]研究的新型食道热交换器是一端连接到体外的冷却器，一端连食管，通过冷却器降低体温。该研究认为食道热交换器可以成功且安全地诱导低温。

3.3 其他 其他诱导低温的方法有胸腔、腹腔灌洗，鼻、鼻胃、直肠灌洗，鼻咽气囊导管冷却。Karacan等[17]报道过利用连续肾替代治疗(CRRT)冷却方法来诱导和维持低温，认为这项技术尤其适合用于每日使用CRRT治疗急性肾衰竭的ICU患者。

4 低温治疗持续时间

尽管《2015版心肺复苏指南》推荐低温治疗维持时间至少24 h，然而目前国内外关于低温最适持续多久仍没有共识。如今很多低温治疗的大型研究机构在实验研究阶段将低温持续时间由之前的12 h改为24 h，说明人们逐渐认可低温治疗的持续时间应当延长。低温开始时机与低温持续时间对于心脏骤停后治疗效果是独立的，并且低温开始越早，低温治疗所需时间可能越短。Colbourne等[18]在一项动物实验中指出，如果低温治疗推迟到脑缺氧后6 h，低温维持时间需要24 h才减轻细胞死亡和功能障碍。Che等[19]在另一项动物实验证实，低温在ROSC后8 h开始，低温维持48 h比24 h对保护神经的效果更好。

5 低温治疗的复温

复温是低温治疗的最后一个环节。有学者认为复温的速度应该缓慢地以0.25～0.5 ℃/h复温，可能甚至更慢(< 0.25 ℃/h)，且复温时间至少持续12 h以上[20]。《2015版心肺复苏指南》也提到即使低温治疗的目标温度可以放宽32～36 ℃，但是不建议积极且快速地复温。快速地复温可带来血管舒张性低血压、低血糖、高血钾、反跳性高热。同时动物实验和临床研究表明，快速地复温可能会失去低温治疗的益处和神经保护效果。Bisschops等[21]在一项前瞻性临床观察研究中指出：低温时机体补体激活被抑制，而复温时炎症反应能给脑组织带来严重的二次损伤，延长低温作用时间可能会减弱炎症反应。Lu等[22]在一项前瞻性随机对照动物实验中，将大鼠随机分为常温组、复温速度为2 ℃/h、复温速度1 ℃/h、复温速度0.5 ℃/h。结果显示复温速度在0.5～1 ℃/h没有改变低温治疗的效果，而以2 ℃/h快速复温却失去低温治疗的效果。丹麦学者Bouwes等[23]将128例心脏骤停后接受低温治疗的患者分为两组，一组接受复温速度≥ 0.5 ℃/h，另一组接受复温速度< 0.5 ℃/h，再剔除混杂因素(年龄、初始心律)后发现快速复温速度与常规复温速度的不良结局(死亡、植物状态或6个月后的严重肢体残疾)并没有明显的差异。该研究提示快速复温对患者不良结局没有更高的风险。

6 低温治疗的并发症及处理

寒颤是低温治疗过程中常见并发症。机体核心温度低于正常生理范围就会产生寒颤和血管收缩。寒颤不仅能降低低温治疗的效果，且增加机体耗氧量和代谢率。目前推荐快速诱导低温，且联合使用镇静药物，以避免寒颤发生。肌松药不作为治疗寒颤首选，只有在镇静药无效时使用。低温治疗过程中患者可发生电解质紊乱。造成电解质紊乱的主要原因是电解质通过肾脏向外排泄和向细胞内转移增加，导致低钾血症、低磷血症、低镁血症、低钙血症等。因此应密切监测各项电解质指标变化，维护内环境平衡。 由于低温可以抑制机体炎症反应，患者容易诱发感染且临床症状不易被监测。早期使用抗生素可以提高院外心脏骤停患者的生存率，临床工作中对有感染风险(如有创插管、手术外伤等)的患者应早期监测早期使用抗生素。在机体处于低温状态下，患者可能会出现血容量减少、血流动力学不稳、低冠状动脉灌注、心率降低、呼吸频率降低、心电图PR、QT及QRS间期延长。因此应进行机体出入量的监测、24 h动态心电监测、密切监测生命体征。低温对骨髓有抑制作用，使血小板生成减少、破坏增加和功能降低，容易发生凝血功能障碍增加患者出血风险。Stockmann等[24]进行了一项低温目标温度管理和出血风险的Meta分析指出，心脏骤停后的患者进行低温目标温度管理并没有出现很高的出血风险。因此在维持低温目标温度时，要保持目标温度的稳定并且定期监测凝血功能。另外，也有研究认为低温可致肠道功能紊乱及延迟胃排空，还有学者报道心脏骤停后低温治疗患者发生5-羟色胺综合征[25]。

目前，由于低温对脑保护的细胞和分子学确切机制并不明确，且临床研究缺乏充足可信的依据，因而国内外学者未能在低温治疗的各种细节上达成共识。低温在不可除颤心律所致心脏骤停的治疗效果、低温治疗时机、目标温度选择、复温的最适速率及持续时间等问题仍需要进一步研究。

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任国庆(E-mail:doctorgq@sohu.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.01.037

R541.6

A

1002-266X(2017)01-0102-04

2016-10-01)