一例他克莫司引起血糖升高的用药分析

张晓荧，方圣博，张金平，苗秋丽

一例他克莫司引起血糖升高的用药分析

张晓荧，方圣博，张金平，苗秋丽*

在临床工作中药师发现患者因膜性肾病使用他克莫司，引起继发性糖尿病1例，通过查阅文献对于患者此次出现血糖升高的机制和治疗策略展开讨论，指导患者正确使用降糖药物，患者目前血糖控制良好。临床工作中应重视他克莫司诱发的继发性糖尿病，正确认识并合理使用降糖药物。

他克莫司；血糖升高；用药分析

0 引言

特发性膜性肾病是导致肾病综合征的常见病因，其特征表现为大量蛋白尿，较突出的并发症为血栓、栓塞等。糖皮质激素是治疗膜性肾病的一线药物，但大量研究表明，膜性肾病单独使用糖皮质激素进行治疗，对于诱导缓解和保护肾功能方面均无明显效果，故目前以激素联合免疫抑制剂为主要治疗方向。常用的免疫抑制剂主要包括他克莫司、环孢素、吗替麦考酚酯等[1]。本例患者为膜性肾病，选用他克莫司+糖皮质激素治疗后出现血糖升高，临床药师参与患者的整个治疗过程，就其血糖升高的原因和机制进行分析。

1 病史摘要

患者，男，28岁，体重65 kg，2016年3月14日因“全身水肿，蛋白尿复发”入院。患者因肾病综合征于半年前在当地医院肾内科就诊，当时未进行肾穿刺活检术，患者一直规律口服泼尼松60 mg，1次/d；金水宝胶囊3片,3次/d进行治疗，治疗期间间断性出现双下肢水肿。5 d前患者再次出现双下肢水肿，随后全身出现水肿，同时伴咳嗽、咳黄痰，门诊查尿常规：尿蛋白+++，双肺呼吸音粗。为求进一步诊治入院。否认高血压病、糖尿病、心脏病病史及乙肝传染病病史及食物药物过敏史。入院诊断：肾病综合征，双肺肺炎。

2 主要治疗经过

患者为青年男性，诊断为社区获得性肺炎，抗感染治疗后行肾穿刺活检术，病理结果提示符合膜性肾病，更改治疗方案为醋酸泼尼松片30 mg，1次/d+他克莫司胶囊1 mg，2次/d。服药20 d后，患者自觉经常口渴和多尿，4月15日查空腹血糖10.81 mmol/L。4月17日在绝对饮食控制的基础上，再次复查空腹血糖12.1 mmol/L。新增诊断：继发性糖尿病。

患者因特发性膜性肾病联用泼尼松及他克莫司近1个月后，血糖明显升高。患者既往无糖尿病病史，由入院时空腹血糖4.88 mmol/L变为12.1 mmol/L(排除饮食影响)。考虑此次患者血糖升高因服用的药物所致。

经分析，药师认为此次导致血糖升高的药物主要为他克莫司胶囊，建议医生更改治疗方案为泼尼松(30 mg/d)+吗替麦考酚酯(1 g/d)。医生考虑先给予口服瑞格列奈片，0.5 mg，3次/d，观察血糖情况。3 d后患者复查，空腹血糖5.7 mmol/L，餐后2 h血糖8.1 mmol/L，考虑治疗有效，暂时维持该治疗方案。

3 分析与讨论

3.1 患者血糖升高的原因 该患者治疗期间所用药物中可以导致血糖升高的为醋酸泼尼松片和他克莫司胶囊。该患者使用的糖皮质激素是目前多数认为导致继发性糖尿病的主要因素之一。研究证实，糖皮质激素与移植后糖尿病的发病呈剂量依赖性，泼尼松每增加0.01 mg/(kg·d)，发生移植后糖尿病的危险就增加5%[2]。糖皮质激素引起血糖升高的机制为其可减少胰岛素受体的数目和亲和力，减少外周组织对糖的摄取，增加胰岛素抵抗。此外，糖皮质激素还能增强糖元异生，减少胰岛素的合成与分泌[2]。一般来说，老年人、肥胖者、有糖尿病家族史或糖调节异常者受影响较大，这可能由于胰岛功能下降或存在胰岛素抵抗[3]。

有文献报道,泼尼松剂量<7 mg/d对糖耐量影响较小,在使用剂量>30 mg/d时对血糖影响较大[3]。对于本例患者，基础血糖正常，无糖尿病遗传病史，青年，目前使用糖皮质激素为30 mg，1次/d，在使用他克莫司前已经应用泼尼松60 mg，1次/d半年有余，当时血糖未见异常，合用他克莫司后，激素剂量减少为原剂量的一半，却出现了血糖升高。故考虑为激素所致的血糖异常可能性小，或仅有协同作用。

他克莫司所致代谢紊乱，可出现高血糖(29%～47%)、高钾血症(10%～46%)、低钾血症(11%～29%)、低镁血症(15%～48%)、高脂血症、酸中毒、碱中毒、低钠血症、高磷血症、低钙血症、低磷血症及低蛋白血症等[3]。研究表明，高龄、黑色人种、糖尿病家族史、肥胖、免疫抑制剂是移植后糖尿病发病的高危因素[4]，其中免疫抑制剂环孢素和他克莫司均可导致胰岛素分泌减少，且他克莫司较环孢素更易发生糖尿病的不良反应[3-4]。

研究表明，在糖皮质激素剂量固定在<0.75 mg/(kg·d)时，他克莫司使用剂量<0.12 mg/d的1 197例患者中，发生高血糖的风险比经校正后为1.28(CI为1.10～1.48；P=0.001 2)；他克莫司使用剂量为0.12～0.23 mg/d的966例患者中，发生高血糖的风险比经校正后为1.44(CI为1.24～1.68；P<0.000 1)；他克莫司使用剂量>0.23 mg/d的273例患者中，发生高血糖的风险比经校正后为1.81(CI为1.42～2.32；P<0.000 1)[5]；可以看出他克莫司使用剂量与发生糖尿病的风险呈正相关。同时，在泼尼松使用剂量>0.75 mg/kg时，使用同等剂量他克莫司的患者发生糖尿病的风险明显增加。而对于环孢素联合他克莫司的患者，糖皮质激素的剂量增加与发生糖尿病的风险无相关性。因此，在糖皮质激素剂量较高时，对于联合使用他克莫司的患者会起到协同作用。从该患者血糖异常的发病时间和用药时间综合分析，该患者此次出现继发性糖尿病为他克莫司所致。患者目前应用的糖皮质激素为0.5 mg/(kg·d)，与他克莫司联合治疗不会显著增加患者发生糖尿病的风险。

研究表明,免疫抑制剂他克莫司引发继发性糖尿病的发生率虽高，但多为可逆性，且多数与剂量相关[6-7]。其发病机制目前尚不确切，可能存在以下几个方面：影响B细胞存活和复制；影响胰岛素分泌，体内与体外研究显示，钙调磷酸酶抑制剂损伤胰岛素的分泌功能，呈剂量依赖；影响外周组织的胰岛素利用[7]。calpain-10基因多态性可能是导致接受实体器官移植患者使用FK506后发生PTDM易感性不同的原因之一[8]。研究表明,SNP-63等位基因轻度增加PTDM发生率(P=0.056)，SNP-63杂合性基因型显著增加PTDM发生率(OR=2.45,P=0.023)[9]。

3.2 他克莫司导致继发性糖尿病的处理 有报道,常见免疫抑制剂对患者血糖影响的强度依次为：他克莫司>环孢素>吗替麦考酚酯[3]。他克莫司导致血糖升高往往是由血药浓度过高导致。当他克莫司引起血糖紊乱，如果排除由血药浓度过高所致时，可以使用吗替麦考酚酯或环孢素来替代他克莫司。

他克莫司引起糖尿病的病理生理学机制更倾向于引起胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷，因此，FK506引起继发性糖尿病的降糖治疗基本类似于2型糖尿病的治疗策略。目前循证医学证据仅推荐移植后糖尿病的患者使用胰岛素治疗[10]。但是每天2～3次的胰岛素注射给患者带来了诸多不便，目前，国内外对口服降糖药治疗移植后糖尿病的临床观察较少，已应用的药物包括：二甲双胍、罗格列酮、瑞格列奈[11]。二甲双胍在肝肾功能不全、心脏衰竭的患者中使用，易发生乳酸酸中毒；磺脲类易发生低血糖，尤其对于肝肾功能不全的患者，也不推荐使用。噻唑烷二酮类药物存在加重心脏疾病的风险，也不作为首选。因此，对于肾功能不全的此类因他克莫司导致的糖尿病患者选择瑞格列奈是比较合适的。瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，餐时服用可以模拟生理性胰岛素分泌特点，刺激胰岛素一相分泌，有效降低餐后血糖[11]，且作用时间短，出现低血糖风险较低，尤其适用于肾功能不全的患者。有研究发现，瑞格列奈虽然和他克莫司均经细胞P450 3A4代谢，但由于瑞格列奈还经CYP2C8代谢，临床应用中未见使用他克莫司联合瑞格列奈的患者的他克莫司血药浓度受影响[12]。

本例患者不是移植患者，肾功能尚可，年纪轻，正常体重，既往无糖尿病病史，且发现及时，应用口服降糖药瑞格列奈便将血糖控制良好。后续随着疗程的增加，激素和他克莫司逐渐减量，糖尿病症状可能会逐渐好转。出院后教育患者注意饮食控制，减少热量的摄入，同时适度增加体育活动，继续观察血糖控制情况，如血糖仍控制不佳则应考虑以下方案：①将他克莫司更换为环孢素或者吗替麦考酚酯；②调整降糖方案，必要时联合胰岛素进行强化降糖方案。

4 总结与建议

通过对上述病例的分析可见，患者的继发性糖尿病是由他克莫司引起的可能性较大，属于药源性的继发性糖尿病。在日常工作中，临床药师应当对于使用他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂患者的血糖给予特殊关注。首先，在制定药物治疗方案前，排除糖尿病和糖耐量异常的情况；其次，在患者服用此类药物期间，应定期监测血糖水平，定期监测他克莫司的血药谷浓度，将他克莫司血药谷浓度控制在5～8 μg/L，以避免不良反应的发生[3]。当服用他克莫司的患者发生高血糖不良反应时，药师应当提醒医师及时给予关注和处理，完善他克莫司血药浓度以及相关胰岛功能的检查，选择适合患者的降糖方案。

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·综述·

One case analysis of diabetes induced by tacrolimus

ZHANG Xiao-ying,FANG Sheng-bo,ZHANG Jin-ping,MIAO Qiu-li*

(Department of Pharmacy,the First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China)

To summary the key points of pharmaceutical care for posttransplant diabetes mellitus who received tacrolimus,because of membranous nephropathy.Literatures concerning PTDM published in domestic and international journals were reviewed.The patients were instructed to use drugs correctly.The patient′s blood glucose were improved compared with that at the beginning of diagnosis and the dosage of insulin was decreased obviously.PTDM induced by tacrolimus should be paid attention to.Clinical pharmacist could help patients to know PTDM,instruct the patients to monitor serum glucose regularly and use drugs correctly to prevent the hypoglycemia.

Tacrolimus;Hyperglycemia;Drug use analysis

2016-05-27

吉林大学第一医院药学部，长春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201702025