骨碎补抗骨质疏松作用机理的研究进展*

杨同岗,王晓英,郝延科 ,谷金玉 ,侯鹏飞 ,李凯明

1.山东中医药大学第一临床医学院(济南 250014),2.济南护理职业学院内科教研室 (济南 250014)，

·综 述·

骨碎补抗骨质疏松作用机理的研究进展*

杨同岗1,王晓英2,郝延科3△,谷金玉1,侯鹏飞1,李凯明1

1.山东中医药大学第一临床医学院(济南 250014),2.济南护理职业学院内科教研室 (济南 250014)，

3.山东中医药大学附属医院(济南 250014)

骨质疏松症多见于中老年人群， 患者主要症状为骨骼疼痛，严重影响患者生活质量。且近年来人口老龄化日益严重，骨质疏松症发病率呈不断上升趋势。本文通过综合近几年骨碎补研究的相关文献，从细胞、分子、动物学、生物力学、临床应用方面进行分析。通过骨碎补抗OP作用理论，为今后临床应用提供可靠依据。

骨质疏松症(Osteoporosis)是指多种原因导致的全身性骨代谢疾病，以骨量减少、骨密度下降、骨细微结构退化、骨脆性增加为特征，是导致骨折发生的重要因素[1]。目前防治OP主要以西药为主，临床上取得了一定疗效，但患者的难耐受性显而易见[2]，笔者对近几年骨碎补抗OP作用机理的相关研究进行了细致整理，以资应用。

1 骨碎补抗OP细胞方面研究

1.1 促进成骨细胞增值，抑制破骨细胞活性 人体骨量是成骨与破骨细胞等细胞系相互协同、维持而保持平衡，一旦此平衡打破极易导致骨量丢失，造成OP[3]。成骨细胞的退化及凋亡必然导致骨组织结构、力学特征的改变。张军等[4]证实不同浓度的骨碎补含药血清均有明显促进成骨细胞增殖的作用，同时可提高ALP活性，但与浓度、时间呈一定关系。骨碎补总黄酮促进大鼠成骨细胞内VEGF和FGF-2表达，促使局部血管新生，利于成骨细胞增值、分化[5]。破骨细胞主导骨吸收，旧骨被吸收的速度和时间取决于破骨细胞的活性和数量。刘金文等[6]采用大鼠骨髓研究发现骨碎补提取物可抑制体外培养骨髓破骨样细胞的生长，主要是减少破骨母细胞的增值转化致多核破骨细胞数量不足，与浓度有关。Ang ES研究证实骨碎补柚皮苷通过抑制NF-kB受体活化因子配体诱导的NF-kB和细胞外信号调节蛋白激酶的活性抑制破骨细胞骨吸收[7]。

1.2 影响骨髓基质干细胞(BMSCs)与骨髓间充质干细胞(HMSCs)的功能 骨髓基质干细胞是成体骨髓中的一种多功能干细胞，可诱导分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和其它结缔组织细胞等[8]。徐展望等[9]选用不同浓度的骨碎补醇提液诱导骨髓基质细胞发现中低浓度醇提取液可促进BMSCs增值分化，低浓度强于中浓度，而高浓度则起抑制作用。史晓治等[10]根据干预药物骨碎补总黄酮浓度分组，运用MTT法证实总黄酮可促进BMSCs增值，与浓度、时间相关。骨髓间充质干细胞同样也具有分化为成骨细胞的能力。研究报道骨碎补柚皮苷可促进HMSCs增殖，主要是其加强了Runx-2和Osterix的表达[11]。

2 骨碎补抗OP分子学方面研究 骨形成与代谢的微环境中，大量细胞因子参与其中。促骨形成因子包括IGF- I、II、TGF - B、成纤维细胞生长因子FGF等；促骨吸收的有 IL - 1A、B，IL - 6，TG F - A、B，TNFA、B等[12]。TGF - B作为一种对骨有强大调节作用的生长因子至关重要。骨量减少主要因成骨细胞功能缺陷导致，其特征是年龄增长引起骨丢失，成骨细胞数量减少和局部TGF -B浓度降低。田刚等[13]实验证实骨碎补提取物可以加强TGF -B的表达，对骨组织的修复、重建意义重大，又可调节细胞因子 IL - 6、TNFA的水平，对血清 TNFA、IL - 6水平有抑制作用。钙和磷是骨组织的重要组成形式，Ca摄入不足或流失易导致骨微观结构的破坏，是促成OP的重要原因，特别是女性，不仅Ca的摄入量少于男性，同时随着增龄，肠道对Ca的吸收能力也明显降低，骨碎补提取物具有提高动物血钙水平，增加大鼠骨密度的作用[14]。

3 骨碎补抗OP动物水平研究 骨质疏松症在绝经后女性人群中发病率最高，利用切除卵巢后的雌性大鼠建立骨质疏松模型可较好的模拟此类人群。雌性大鼠摘除卵巢后，雌激素分泌减少，骨量丢失，骨强度下降引发OP。李展春等[15]研究证实骨碎补提取物可提升去卵巢雌鼠的骨密度、改善骨微结构、提高骨生物力学性能。骨代谢过程中，雌激素发挥着重要作用，可抑制破骨细胞增殖、分化，加快破骨细胞的凋亡，还可抑制造血干细胞和单核细胞释放刺激破骨细胞增殖的细胞因子，从而抑制骨吸收[16]。

4 骨碎补抗OP生物力学研究 骨生物力学是生物力学的分支，是一种评价骨质、骨结构和抗外力能力的方法，主要研究骨骼在外力下的力学特征和受力后的生物学效应，郑永仁等[17]在骨碎补对模型大鼠骨骼力学影响的实验发现剂量组抗折力指数明显高于对照组，力学参数显著提高，增强抵抗外力的能力，降低骨折的发生率。王庚启等[18]取大鼠股骨建立骨质疏松型骨折模型，骨碎补柚皮苷进行干预利用三点弯曲力学试验施加载荷，发现中、高剂量组可承受载荷较对照组明显增高，但与剂量相关，说明骨碎补具有提高骨生物力学特性，增加骨强度功能。

5 骨碎补抗OP临床应用研究 随着对骨碎补研究的深入，制药技术的进步和新的治疗技术的出现，其在临床应用与研究中更为广泛，并取得了满意的效果。

樊继波等[19]应用离子导入骨碎补总黄酮治疗OP，有效减轻患者的腰腿痛，提高腰椎骨密度，改善了生活。研究发现骨碎补总黄酮与阿法骨化醇联用治疗OP总有效率、骨密度值、VAS评分明显优于只口服钙尔奇D的对照组[20]。骨舒康(丹参、熟地、骨碎补等)补肾填精壮骨，益气活血化瘀，有效的提高了骨密度，缓解骨骼疼痛，还能维持正常血Ca水平[21]。王博等[22]研究表明强骨饮(黄芪、骨碎补、鹿角霜等)有利于改善去卵巢骨质疏松大鼠的骨显微结构，提高骨密度，改善骨代谢，减轻骨痛。

6 结 语 中医把骨质疏松症归于“虚劳”范围，主因多为脾气虚弱或肾阴虚弱[23]。也有医家将其归为“骨痿”、“骨痹”范畴，与肾、肝、脾三脏密切相关，总结出肝肾亏虚、脾肾不足、肾虚瘀滞等证型，多表现为腰背酸软，全身疼痛，下肢痿弱无力，面色晦暗，牙齿干枯等，治则以补益肝肾、强筋健骨、健脾为主。中药骨碎补属水龙骨科植物，药性辛、甘，归肾、肝经，具有补肾壮骨、疗伤消肿止痛之功效，为历代医学家治疗肾虚致腰膝疼痛酸软，筋骨损伤、瘀滞肿痛之要药[24]。

虽然对骨碎补抗骨质疏松症药理研究从未间断，相关文章很多，但范围相对狭窄，且机制仍不够明确，故需要更系统、深入的研究：①骨碎补化学成分复杂，应充分挖掘以增加其抗OP成分的数量；②加强在分子生物学方面的研究，提供更可靠的理论依据；③因成骨与破骨细胞在机体内外的生物学特性不完全相同，故应平衡骨碎补体内外培养的实验研究;④加强对骨碎补药理毒性的研究，为临床应用提供安全性。期待骨碎补相关药品的广泛应用，使中医中药在世界医学发展中占一席之地。

[1] 张智海，刘忠厚，李 娜，等．中国人骨质疏松症诊断标准专家共识[J].中国骨质疏松杂志，2014，20(9): 1007-1010．

[2] 江 婷，方朝晖.中医药治疗骨质疏松症研究现状及进展[J].中医药临床杂志，2014，26(5)：543-545.

[3] 赵和平.P1NP、β-Crosslaps与绝经老年女性骨质疏松相关性研究[J].陕西医学杂志，2014，43(7)：865-866.

[4] 张 军，李浩鹏，杨平林，等.骨碎补总黄酮含药血清对成骨细胞增殖、分化、周期及凋亡的影响[J].中药材，2009，32(7)：1090-1093.

[5] 上官文姬，李 鹤，汤璐敏.骨碎补总黄酮对大鼠成骨细胞VEGF和FGF-2表达的影响[J].辽宁中医药大学学报，2014,16(8):38-41.

[6] 周广伟.锁定钢板结合中药治疗老年骨质疏松性肱骨近端骨折疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2015，24(31):3508-3509．

[7] Ang ES，Yang X，Chen H，etal． Naringin abrogates oste-oclastogenesis and bone resorption via the inhibition of RANKL-induced NF-kB and ERK activation[J]. FEBSLett，2011，585(17)：2755-2762．

[8] Fu L，Tang T，Miao Y，etal．Stimulation oIosteogenic differentian on and inhibition of adipogenic differentiation in bone marrow stromal cells by alendronate via ERKandJNK activation[J]．Bone，2008，43(1): 40-47．

[9] 张 莲，郭 峰，冯 霞． 中医药防治老年骨质疏松研究进展[J]． 中国骨质疏松杂志，2014，20(8):982-984.

[10] 史晓治，赵咏芳，郭海玲.骨碎补总黄酮与淫羊藿苷对人骨髓基质干细胞增值及蛋白表达的影响[J].中医学报，2015，30(5)：693-695.

[11] 徐展望，李念虎.柚皮苷对体外培养骨髓间质干细胞Runx-2和Osterix表达及骨质疏松模型大鼠骨强度的影响[J].中医正骨，2013，25(12)：7-10.

[12] Lee YM，Fujikado N，Manaka H，etal. IL-1 plays an im-portant role in the bone metabolism under physiological conditions[J].Int Immunol，2010，35(22): 805-816.

[13] 田 刚，张治国，付小伟，等．骨碎补对卵巢切除所致大鼠骨质疏松症的治疗作用及其机理探讨[J]．中国中医基础医学杂志，2013，19(1): 47-49．

[14] Wong RWK，Rabie ABM. Systemic Effect of Crude Extract from rhizome of Drynaria fortunei on Bone Formation in Mice[J]. Phytotherapy Research，2006，20(2)：313-315.

[15] 李展春，程光齐，臧危平，等．骨碎补治疗去卵巢大鼠骨质疏松的实验研[J]．中国中医骨伤科杂志，2011，19(4): 9-11．

[16] Wang Y，Li Z，Zhang Y，etal. LC，a novel estrone-rhein hybrid compound，concurrently stimulates osteoprotegerin and inhibits receptor activator of NF-B ligand and interleukin-6 production by human osteoblastic cells [J]. Mol Cell Endocrinol，2011，337(1/2): 43-51.

[17] 郑永仁，杨和金，赵春梅，等.一种云南习用骨碎补对摘除卵巢所致大鼠骨质疏松的治疗作用[J]．云南中医中药杂志，2013，34(7)：57-59.

[18] 王庚启，王黎明，谢 林，等.柚皮苷对去势大鼠骨质疏松性骨折愈合的影响[ J].上海中医药大学学报，2016，30(4)：73-77.

[19] 樊继波，覃 勇，李 莎，等．离子导入骨碎补总黄酮对骨质疏松症患者腰椎骨密度影响临床研究[J].中国骨质疏松杂志，2013，19(12): 1256-1258．

[20] 孙宗丕，许 婵，王 娟.骨碎补总黄酮联合阿法骨化醇治疗骨质疏松疗效观察[J].慢性病学杂志，2016，17(3)：327-329.

[21] 郭 宁，宫 明，于大鹏.绝经后骨质疏松症应用骨舒康治疗的临床效果研究[J].中外医疗，2015，15(6)：156-157.

[22] 王 博，吴 鹏，史晓琳.强骨饮对去卵巢骨质疏松大鼠骨显微结构的影响[J].中医正骨，2016，28(7)：6-9.

[23] 王亮亮.骨松灵汤治疗骨质疏松症疗效观察[J].陕西中医杂志，2015，36(3)：312-313.

[24] 章伟文.中西医结合治疗老年性骨质疏松症35例疗效观察[J].云南中医中药杂志,2012,35(10):41-42.

(收稿：2016-12-30)

*山东省自然科学基金资助项目(ZR2015HL111)

骨质疏松/中医药疗法 骨碎补/治疗应用 综述

R681

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.05.060

△通讯作者