辅助诊断哮喘-慢阻肺重叠综合征的炎性标志物的研究进展

吴宇晗，陈 宏

·前沿进展·

辅助诊断哮喘-慢阻肺重叠综合征的炎性标志物的研究进展

吴宇晗，陈 宏

哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)发病率高、病情进展迅速且预后差，目前ACOS尚缺乏统一的、公认的诊断标准。全球哮喘防治创议(GINA)指出，与哮喘和COPD相关的炎性标志物包括呼出气一氧化氮、血嗜酸粒细胞、痰中炎性细胞、白介素6、白介素13、髓过氧化物酶、中性粒细胞明胶酶蛋白、几丁质酶3样蛋白1等，但上述炎性标志物是否与ACOS有关尚未明确。本文检索近年有关哮喘或慢性阻塞性肺疾病相关炎性标志物辅助诊断ACOS的文献，旨在综述辅助诊断ACOS的炎性标志物的研究进展，为ACOS寻找科学、可靠的诊断方法提供参考。

哮喘-慢阻肺重叠综合征；炎性标志物；综述

吴宇晗，陈宏.辅助诊断哮喘-慢阻肺重叠综合征的炎性标志物的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(7)：10-12.[www.syxnf.net]

WU Y H，CHEN H.Progress on inflammatory marks in auxiliary diagnosis of asthma-COPD overlap syndrome[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(7)：10-12.

2014年，全球哮喘防治创议(Global INitiative for Asthma，GINA)和慢性阻塞性肺疾病全球倡议委员会(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指出，哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)是一种以持续性气流受限为临床特征并伴有哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关症状的临床综合征，且COPD和哮喘患者ACOS发病率较高[1]。临床研究表明，ACOS患者肺功能减弱[2]、住院率较高[3]、易急性发作[3-4]、生活质量差[2，5]，且需采用多种药物联合治疗，常用药物包括吸入性糖皮质激素(ICS)和茶碱类药物[6-7]，导致患者经济负担较重[8]。与COPD患者相比，ACOS患者发病年龄较小[9]，故及时诊断和有效治疗ACOS具有重要的临床意义。尽管ACOS患者预后差，但有研究表明，与未合并哮喘的COPD患者相比，ICS治疗合并哮喘的COPD患者的临床疗效更好[10]。目前，ACOS尚缺乏统一、公认的诊断标准，其不能单纯依据肺功能、痰中细胞计数或肺部影像学检查确诊[11]。

GINA指出，与哮喘和COPD相关的炎性标志物包括呼出气一氧化氮(FeNO)、血嗜酸粒细胞、痰中炎性细胞，其中血嗜酸粒细胞增多是支气管哮喘的诊断依据之一；除此之外，与哮喘或COPD相关的炎性标志物还包括白介素6(IL-6)、白介素13(IL-13)、髓过氧化物酶(MPO)、中性粒细胞明胶酶蛋白(NGAL)、几丁质酶3样蛋白1(YKL-40)。但上述炎性标志物是否与ACOS有关尚未明确。近年有关哮喘或COPD相关炎性标志物辅助诊断ACOS的研究报道较多，且是临床热点问题。本文旨在综述辅助诊断ACOS的炎性标志物的研究进展，为ACOS寻找科学、可靠的诊断方法提供参考。

1 辅助诊断ACOS的炎性标志物

目前，有关辅助诊断ACOS炎性标志物的研究报道较多，根据来源主要分为痰中炎性标志物、血炎性标志物及气道炎性标志物。

1.1 痰中炎性标志物 GAO等[11]研究结果显示，芬兰ACOS患者痰中IL-13、MPO、NGAL、YKL-40及IL-6水平均高于健康吸烟者和健康非吸烟者(P<0.05)；ACOS患者痰中MPO水平高于哮喘患者(P=0.004)，但ACOS和COPD患者痰中IL-13和MPO水平间无差异(P>0.05)；ACOS患者痰中NGAL、YKL-40及IL-6水平高于哮喘患者和COPD患者(P<0.05)；进一步绘制痰中IL-13、MPO、NGAL、YKL-40及IL-6鉴别诊断ACOS、哮喘及COPD的ROC曲线发现，痰中NGAL、YKL-40及IL-6可鉴别诊断ACOS与哮喘及ACOS与COPD〔曲线下面积(AUC)>0.7〕；痰中MPO可鉴别诊断ACOS和哮喘；但痰中IL-13不能鉴别诊断ACOS、哮喘和COPD，提示ACOS患者气道存在炎症，且痰中MPO、NGAL、YKL-40及IL-6有助于鉴别诊断ACOS。

1.2 血炎性标志物 临床研究表明，血清IL-6和C反应蛋白(CRP)水平与COPD急性发作、住院率、第1秒用力呼气容积(force expiratory volume in 1 second，FEV1)有关[12]；血清CRP和IL-6水平可以鉴别诊断ACOS和哮喘，但不能鉴别诊断ACOS和COPD[13]。FU等[13]研究结果显示，COPD和ACOS患者血清IL-6和CRP水平间无差异，提示血清IL-6和CRP水平均不能作为鉴别诊断ACOS、哮喘和COPD的临床指标。分析上述研究结果间的差异可能与血炎性标志物诊断气道炎症的特异度低、血炎性标志物与气道炎性递质无直接联系有关[11]。

1.3 气道炎性标志物 2009年，《ATS/ERS共识：肺康复要点与进展》肯定了FeNO作为气道炎性标志物能反映嗜酸粒细胞性气道炎症、预测药物治疗的潜在价值。《GINA指南》指出，FeNO>50 ppb提示无吸烟史的哮喘患者气道存在嗜酸粒细胞炎症，可辅助诊断哮喘及监测哮喘治疗效果[14]。目前，临床研究表明，FeNO和哮喘具有良好的相关性，且FeNO具有测量简便、灵敏度高、可重复性操作、有阈值、无不良反应等优点，故被临床学者广泛研究。

CHEN等[15]研究结果显示，哮喘患者FeNO高于ACOS和COPD患者，ACOS患者FeNO高于COPD患者(P<0.001)；FeNO诊断ACOS的最佳临界值为22.5 ppb，灵敏度为70%、特异度为75%。ALCZARNAVARRETE等[16]研究结果显示，调整吸烟和使用ICS治疗后ACOS患者FeNO高于COPD患者(P<0.05)；与支气管舒张试验相比，FeNO对ACOS的诊断价值较高，FeNO≥19 ppb时灵敏度为68%、特异度为75%。GOTO等[17]研究结果显示，美国ACOS患者FeNO高于COPD患者，FeNO可鉴别诊断ACOS和COPD；但敏感性分析结果显示，FeNO不能诊断ACOS，提示FeNO有助于鉴别诊断ACOS和COPD，但其不能作为ACOS的诊断指标。分析上述研究结果存在差异的可能原因如下：(1)ACOS的诊断标准不一致，其中ALCZARNAVARRETE等[16]研究中的ACOS诊断标准较严格，即在COPD确诊基础上符合1个主要条件〔有哮喘病史，无感染情况下出现喘息，支气管舒张试验强阳性(FEV1改善率>14%且绝对值>400 ml)〕或两个次要条件〔血嗜酸粒细胞分数>3%，IgE>100 U/L，两次支气管舒张试验阳性(FEV1改善率>12%且绝对值>200 ml)，既往或现有过敏(皮肤点刺试验阳性或过敏原特异性IgE阳性)；(2)入选对象的吸烟史可能影响FeNO的测量，与KHARITONOV等[18]研究结果相一致，但WAGENER等[19]认为吸烟史并不影响FeNO的测定。提示合并COPD的ACOS患者FeNO 升高，COPD是以中性粒细胞介导为主的慢性气道炎症，故COPD患者FeNO升高时提示可能存在ACOS。

虽然FeNO测定具有无创、可重复性操作等优点，但FeNO并不是一个完美的炎性标志物，其可能受很多因素影响，如过敏体质、饮食、运动等[20]。KOBAYASHI等[6]研究结果显示，FeNO诊断ACOS的临界值为23 ppb，灵敏度为73.0%，特异度为68.2%；血嗜酸粒细胞计数诊断ACOS的临界值为156.2/mm，灵敏度为83.8%，特异度为49.5%；IgE诊断ACOS的临界值为434 U/ml，灵敏度为45.9%，特异度为85.9%；为了避免FeNO受其他因素影响，笔者采用联合检测方案，结果显示，当FeNO>23 ppb和IgE>434 U/ml时，诊断ACOS的灵敏度为37.8%，特异度为94.1%，阳性预测值为51.9%，阴性预测值为90.0%；当FeNO>23 ppb和嗜酸粒细胞计数>156.2/mm时，诊断ACOS的灵敏度为59.5%，特异度为85.5%，阳性预测值为40.7%，阴性预测值为92.6%；当IgE>434 U/ml和嗜酸粒细胞计数>156.2/mm时，诊断ACOS的灵敏度为40.5%，特异度为92.3%，阳性预测值为46.9%，阴性预测值为90.2%；当FeNO>23 ppb和IgE>434 U/ml及嗜酸粒细胞计数>156.2/mm时，诊断ACOS的灵敏度为37.8%，特异度为96.8%，阳性预测值为66.7%，阴性预测值为90.3%。综上所述，FeNO可以辅助诊断ACOS，且联合IgE和嗜酸粒细胞计数可提高ACOS的诊断准确率。

2 小结

据统计，气道阻塞性疾病患者ACOS发病率为15%～45%[21-22]。ACOS发病率较高且预后差，故及时诊断ACOS、预防ACOS急性发作具有重要的临床意义。目前，临床常采用ICS和茶碱类药物治疗ACOS，但长期使用糖皮质激素会增加患者肺炎、骨质疏松和其他并发症的发生风险，且因COPD和ACOS鉴别诊断困难而增加治疗难度。炎性标志物因检测简便、可重复操作而深受学者青睐[23]。本文总结近年有关辅助诊断ACOS炎性标志物的文献发现，痰中MPO、NGAL、YKL-40及IL-6有助于鉴别诊断ACOS；血清IL-6水平可鉴别诊断ACOS和哮喘，但不能鉴别诊断ACOS和COPD[13]；FeNO能鉴别诊断ACOS，且与其他炎性标志物联合检测可提高ACOS诊断准确率[6，15-16]，但其最佳临界值有待商榷。尽管有关辅助诊断ACOS的炎性标志物的研究报道较多，但各研究结果间存在差异，分析其原因可能与ACOS诊断标准不统一、研究人群跨度较大、检测指标影响因素较多有关，故未来仍需大样本量、多中心研究进一步探究辅助诊断ACOS的炎性标志物。

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(本文编辑：谢武英)

陈宏，E-mail：chenhong744563@aliyun.com

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10.3969/j.issn.1008-5971.2017.07.003

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