结核感染Th1/Th2水平与细胞自噬关系研究进展＊

欧阳建军，王茜

综述与讲座

结核感染Th1/Th2水平与细胞自噬关系研究进展＊

欧阳建军，王茜

近年来，肺结核感染率迅速上升，严重危害着人类的健康和生活质量，其治疗也越来越受到重视。结核病是由结核分枝杆菌（MTB）引起的慢性细胞内感染，MTB是结核病致病病原菌，研究表明，Th1/Th2细胞因子在宿主防御MTB中起着至关重要的作用。随着科学技术的发展，人们发现了一种新的细胞维持生存的途径——自噬，它是一种实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的过程。在MTB感染过程中，Th1/Th2细胞极化对自噬的影响尤为重要。故对结核感染与细胞自噬的关系以及Th1、Th2与细胞自噬的关系进行总结，并对结核感染后巨噬细胞自噬以及Th1、Th2对结核的免疫作用等知识做了概括。以期指导临床结核感染与细胞自噬的进一步研究，并为通过调节Th1、Th2进而调控自噬来达到抗结核的目的提供理论依据。

细胞自噬；肺结核；Th1/Th2细胞因子

自噬是一种存在于真核细胞并有别于细胞坏死和凋亡的生命现象，是细胞的“管家”［1］。自噬除了有“管家”的作用外，还可以被多种应激刺激所诱导，产生适当的代谢反馈来延长细胞的寿命。细胞自噬是一种进化上高度保守的细胞内稳态的过程，借此细胞保持它们的细胞质的生物量，细胞器的丰富性和适当的分布［2］，有助于去除正常稳态和从感染和炎症损伤中出现的细胞碎片［3］。自噬通路可以将细胞内衰老损伤的蛋白质、细胞器等细胞成分运送至溶酶体进行降解、清除并循环利用降解后的营养物质［4］。自噬作用的增强有助于清除变性的细胞器和异常累积的蛋白［5］。自噬能通过降解细胞内多余蛋白质和受损细胞器来维持细胞内环境稳态，但是自噬活性过强，超过了生理界限，就会发生自噬性细胞死亡［6］。近年来自噬研究成为热点且对自噬的理解日渐深入，现已证实自噬与细胞生长、发育、衰老的多种疾病密切相关［7］，其在抗结核感染方面发挥着重要作用，随着研究的不断深入，中医药在细胞自噬机制研究方面也取得了一定进展［8］。

1 结核感染与细胞自噬的关系

1.1 结核感染结核病是由结核分枝杆菌（MTB）引起的慢性细胞内感染，MTB是结核病致病病原菌，其特征是高感染率和低根除率［9］。目前为止，MTB感染仍然是一个威胁人类健康的主要因素，全球估计有二十亿人感染MTB［10］。大多数活动性结核（TB）是潜伏感染的MTB被激活所致，由于其潜伏感染人群大，范围广，不易诊断，是目前导致TB暴发的一个重要因素［11］。随着经济的发展、流动人口的增加以及HIV/TB感染的流行，结核分枝杆菌的感染又在全球范围内呈急剧上升趋势［12］。

结核感染人群中，绝大多数为痰菌阴性、无症状的隐匿性感染者，少数为活动性结核，当隐匿性感染患者免疫系统受抑制时（恶性肿瘤放化疗，风湿免疫性疾病应用激素及免疫抑制药治疗，HIV感染，体质衰弱，老年人，营养不良等），隐匿性感染的结核菌被激活发展成为活动性结核从而导致结核的传播［13］。

在结核感染中，组织破坏和发病机制并不是由单独的病原体介导的，而是由宿主的免疫病理炎症反应诱发的。当宿主免疫系统无法清除MTB时，MTB会在潜伏感染期间持续无代谢活性状态，且宿主无疾病的任何临床体征或症状［14］。另一方面，作为适应良好的兼性胞内细菌的一个最好的例子，MTB在进化过程中学会了此消彼长的免疫防御战略，以确保在这个敌对的环境中生存和繁殖［15］。

1.2 细胞自噬细胞自噬，又被称为Ⅱ型细胞程序性死亡。主要功能是将胞质中一些损坏的细胞器通过溶酶体途径降解，实现能量的再循环，以维持细胞自身的稳定［16］。这种细胞结构的再循环现象普遍存在于大部分真核细胞中，是其在长期进化过程中形成的一种生存机制，是细胞在恶劣条件下自我保护的基本应激反应，属于一种微观细胞事件，几乎不受神经、体液调节［17］。自噬过程中，有三种不同的从细胞物质到溶酶体内的运送途径，因此，自噬可分为巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）、分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）三种形式［18］。微自噬和分子伴侣介导的自噬分别指不同的特殊细胞自噬过程，而巨自噬则指传统的细胞自噬，是最主要的自噬形式［19］。

自噬是一种高度保守的自我吞噬消化，是在自噬相关基因（ATG）的调控下，溶酶体依赖性的降解细胞内受损的细胞器及大分子物质的过程［20］。是所有活细胞降低本身细胞质的一种调节体内平衡的反应，是防止病原体入侵的一种细胞生存反应［21］。从目前研究成果来看，自噬就像一把“双刃剑”，它既能减缓疾病的进程，促进损伤恢复，也能致使细胞死亡［22］。

细胞自噬的过程可分为三个阶段：自噬的发生、自噬体的形成、自噬体与溶酶体融合成自噬溶酶体并降解物质［23］。最新研究发现，部分自噬过程也具有选择性，当细胞内细胞器发生损伤或功能缺失时，细胞器或细胞器的一部分将会被自噬体吞噬，再与溶酶体融合发生降解，该过程被称为“选择性自噬”［24］。

自噬是一种重要的细胞机制，负责降解所有活细胞中的功能失调的细胞器和蛋白，调节受损的细胞器和蛋白质［25］。它是在能量或营养缺乏时被激活的［26］。以往的研究表明，自噬与很多疾病的发展密切相关，如心脏疾病［27］，并参与肿瘤抑制［28］和有毒物质的消除［29］，此外，在骨科领域，包括在骨质疏松症［30］和佩吉特病［31］的发病机制中，自噬也发挥着重要作用。

自噬在疾病的代谢调控中具有双重作用。目前认为，自噬在细胞存活、衰老及死亡中都起着重要的作用。在大多数情况下，自噬通过清除细胞内损伤的蛋白质和亚细胞成分，并转化为氨基酸等物质重新利用，起到保护细胞的作用。但是，自噬的过度活化会造成细胞损伤，诱导细胞凋亡的发生，例如长期饥饿的细胞，引发自噬反而造成细胞死亡［32］。饥饿引起的自噬反应是细胞的主要功能之一，自噬在调节和控制固有免疫和适应性免疫应答过程中起重要作用［33］。

越来越多的证据表明，自噬是机体免疫反应中的一个重要组成部分。它是杀灭细胞内结核分枝杆菌的直接机制，在促炎症细胞因子分泌中发挥着调节器的作用。此外，自噬在抗原的处理和表达中也起着关键的作用［34］。

1.3 感染后巨噬细胞自噬结核分枝杆菌（MTB）是兼性胞内微生物，常寄生于宿主巨噬细胞内［35］，感染机体后可在巨噬细胞内长期存活［36］，未被机体免疫系统清除而潜伏下来的MTB也主要寄生于巨噬细胞内［37］。

人体感染结核菌后不一定发病，当抵抗力降低或细胞介导的变态反应增高时，才可能引起临床发病。

巨噬细胞作为MTB感染人体后的主要寄居场所，在抗MTB感染免疫中发挥着重要作用［38］。巨噬细胞吞噬入侵的MTB是机体抗结核免疫力的第一步。巨噬细胞的凋亡能限制MTB的生长，甚至杀灭巨噬细胞内的MTB，在结核病的防御中起着至关重要的作用［39］。而宿主巨噬细胞中MTB的生存和复制能力也是结核发病机制的重要方面［40］。

结核分枝杆菌感染的巨噬细胞在刺激结核特异性CD4+T细胞增殖和产生细胞因子方面的能力大大降低，结核分枝杆菌感染能使巨噬细胞MHC-Ⅱ抗原递呈分子表达下调、抗原递呈能力下降，并且使巨噬细胞对IFN-γ作用不敏感。因此，结核分枝杆菌能在多环节上调控巨噬细胞功能，使其不能产生适度的T细胞反应［41］。

自噬是巨噬细胞执行免疫防御的重要手段，巨噬细胞通过自噬可杀灭入侵的病原微生物，其中包括MTB。在结核分枝杆菌感染的巨噬细胞内，在自噬相关基因的调控下，形成自噬体结构。自噬体形成后可与溶酶体融合，并借助于溶酶体酸性环境降解入侵的MTB，达到免疫防御的目的［42］。在结核分枝杆菌感染过程中，自噬不仅能在细胞内病原体清除的抗菌机制中发挥作用，而且能防止过度炎症，避免造成对宿主的不利影响［43］。

总之，细胞自噬在胞内致病性MTB感染的防御机制方面发挥着重要作用，被认为可能是对抗菌胞内感染最有效的武器之一。但细胞自噬又是一把“双刃剑”：一方面，胞内感染性MTB在逃脱非吞噬细胞的内吞作用之后，可以被自噬作用内化、降解，从而促进细胞对其的清除作用；另一方面，胞内感染性MTB却通过某些机制可以逃避宿主细胞的自噬作用，与其致病机制相关［44］。

2 自噬与细胞因子的关系

2.1Th1/Th2细胞因子CD4+T淋巴细胞是机体抗结核保护免疫的核心，其被结核菌活化后可产生大量的细胞因子［45］。CD4+T细胞在体外特定的细胞因子作用下可分化为功能不同的Th1和Th2效应细胞［46］。Th1型细胞因子是指由Th1型CD4+辅助性T细胞分泌，主要参与细胞免疫应答的细胞因子，如IL-2、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ、TNF-β等。Th2型细胞因子是指由Th2型辅助性T细胞分泌，主要参与体液免疫应答的细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。前者有利于清除体内的结核杆菌，后者则有利于结核杆菌在机体内存活［47］。生理状态下，两者自身促进，相互抑制，共同维持机体免疫平衡［48］。如果这种平衡被打破，机体将会出现免疫低下，甚至不同程度的病理变化［49］。

Th1细胞和Th2细胞还拥有各自特异性转录因子，分别是T-bet和GATA-3［50］。转录因子T-bet和GATA-3在调控CD4+T细胞Thl/Th2分化中起到关键作用［51］。T-bet特异性地表达于Thl型细胞，诱导IFN-γ产生，促进Th1分化而抑制Th2分化［52］。相反，GATA-3特异性地表达于Th2细胞，诱导IL-4产生，促进Th2分化而抑制Th1分化［53］。

Th1和Th2型细胞共同起源于其前体Th0细胞，Th0细胞可在特异性的抗原呈递细胞、抗原物质以及某些细胞因子等因素的刺激下，诱导其向Th1或Th2细胞方向转化。Th1型细胞因子可促进Th细胞亚群向Th1状态优势表达，同时抑制向Th2转化，而Th2型细胞因子则起相反作用［54］。Th1和Th2细胞分泌的细胞因子可促进自身因子的生成，又可抑制对方因子的分泌［55］。细胞因子之间相互影响、相互制约调控疾病的发展［56］。

2.2Th1/Th2细胞因子对结核的免疫作用细胞因子在免疫反应中形成复杂的网络，发挥特定的生物学效应，在机体免疫反应中发挥重要功能，一方面可以帮助限制、排除病原菌，另一方面可能引起机体免疫病理损伤［57］。结核分枝杆菌属于胞内寄生菌，机体的抗结核免疫主要依赖于特异性的细胞免疫［58］。

Th1/Th2细胞因子在宿主防御MTB中起着至关重要的作用，Th1型细胞因子通过增强巨噬细胞等免疫细胞，增强其杀灭MTB的活力，从而在MTB感染中起到保护性免疫应答的作用，Th2型细胞因子会抑制Th1型细胞因子的产生，降低巨噬细胞、NK细胞等吞噬杀灭MTB的能力，从而削弱保护性免疫应答［59］。

Th1细胞是机体抗结核最重要的免疫细胞，Th1细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-12在抗结核方面发挥着重要作用，IL-12主要通过对Th1细胞进行调节而参与抗结核的免疫反应［60］。TNF-α被认为是重要的前炎症因子和免疫调节因子，不仅参与结核病的发病过程，且与结核炎症反应程度相关，有研究表明活动性结核患者血清中TNF-α的水平显著高于健康人，且高于静止期患者［45］。TNF-α能很好地消灭和去除肉芽肿的形成，影响着MTB的清理和排除，在宿主防御MTB反应中起着非常重要的作用［61］。TNF-α适量对机体有免疫调节作用，但过量则可产生免疫损伤［62］。IFN-γ在针对宿主免疫抗MTB感染中起着核心作用，且这种类型的免疫应答是在感染的巨噬细胞分泌的IL-12的存在中产生的［63］。同时Th1细胞还可以通过激活单核-巨噬细胞功能，介导细胞免疫或迟发性超敏反应。以上免疫过程均有利于控制结核分枝杆菌感染。Th2细胞主要通过分泌IL-4、IL-10等细胞因子发挥相关生物学效应。IL-4通过抑制巨噬细胞的活化，阻断IFN-γ激活巨噬细胞而产生的免疫效应，减弱由巨噬细胞介导的免疫应答［64］。IL-4的水平与疾病严重程度密切相关，IL-4和IL-13可以衰减巨噬细胞对胞内MTB的杀灭能力［9］。IL-10作为一种抗炎因子可通过抑制促炎因子IFN-γ的产生和分泌，抑制机体的免疫反应，阻碍MTB的清除［65］。IL-6在Th2和Th17细胞中均可产生，具有多重免疫调节功能，参与早期炎症反应，在结核病患者的外周血中浓度显著升高［66］。

促炎性细胞因子是有效抵抗MTB感染所必需的，不同的MTB株可诱导巨噬细胞产生不用的促炎性细胞因子谱，IL-6、IL-13、IFN-γ等细胞因子在有效控制MTB感染中起着重要作用［67］。

在结核病患者中，Th1与Th2间的变化与结核病不同时期有关，发病初期，机体Th2细胞免疫应答增强，IL-4分泌增加；轻、中度结核病患者中Th1细胞免疫应答增强，IFN-γ及IL-2明显高于重度患者，而中度及重度患者细胞免疫严重低下［68］，可见Th1细胞免疫低下和Th1/Th2免疫失衡是活动性结核病患者重要的免疫学特征，特别是Th2细胞分泌细胞因子（如IL-4、IL-10）干扰Th1细胞对病原菌的清除，是促进结核病发生和慢性感染复发的重要原因［］。

总之，Th1和Th2分泌的多种细胞因子相互调节、相互抑制，对结核病的治疗和转归起重要作用［70］。

2.3Th1/Th2对巨噬细胞自噬的影响自噬在抵御微生物感染中行使重要功能，可直接清除病原体，也可通过调节天然和获得性免疫反应抵御微生物感染。自噬与天然免疫反应相互调节，共同组成了机体抵御微生物感染的第一道防线［71］。

大量的细胞因子可以改变自噬的发生，在MTB感染过程中，Th1/Th2细胞极化对自噬的影响尤为重要［72］。Th1型细胞因子能够诱导巨噬细胞发生自噬，Th2型细胞因子则倾向于抑制细胞自噬的发生［73］。自噬是由细胞因子调节，可被Th1型细胞因子如TNF-α和IFN-γ所激发，且被Th2型细胞因子如IL-4、IL-13所抑制［3］。IFN-γ在吞噬体成熟和自噬体形成中的效应直接由TNF-α作用，的确，在巨噬细胞中TNF-α能诱导吞噬体成熟和自噬［74］。同时，用IFN-γ预处理人巨噬细胞会增加TNF-α在结核分枝杆菌感染反应中的释放［75］。IL-4和IL-13已被证明是通过两种不同的机制抑制自噬，饥饿诱导自噬的抑制依赖于通过蛋白激酶B（Akt）通路的信号，而IFN-γ诱导自噬的抑制依赖于信号转导和转录（STAT）6激活的催化剂［76］。西罗莫司通过IL-10诱导自噬的抑制依赖于Akt和STAT3［77］。而饥饿诱导自噬的抑制依赖于I型PI3K/Akt通路［78］。笔者还发现，在小鼠巨噬细胞中IL-10抑制脂多糖（LPS）诱导的自噬［34］。

总之，自噬可参与调节Th1细胞分泌的细胞因子IFN-γ、活化巨噬细胞，通过自噬途径增强对胞内MTB的杀灭作用［79］。TNF-α的增加可诱导自噬的发生［80］。事实上，作为Th1型细胞因子，TNF-α既可以使吞噬体成熟，又可以引起自噬。且用IFN-γ预处理人巨噬细胞，再用MTB感染巨噬细胞，可以增加TNF-α的分泌，从而增加巨噬细胞的自噬，发挥杀菌效应［72］。Th2型细胞因子IL-6可以抑制由结核分枝杆菌感染引起的巨噬细胞自噬［81］。

综上所述，可见结核病严重危害人类健康，是一个世界性的话题，结核病发生的一个重要原因是机体免疫防御功能减弱，体现在机体免疫细胞之间稳态被打破以及相应细胞因子分泌发生改变，细菌乘隙而入。随着研究的深入，自噬越来越受到关注，自噬在结核分枝杆菌感染中有“双刃剑”样作用，一方面有利于机体清除结核分枝杆菌；另一方面，可被结核分枝杆菌利用、修饰或破坏以促进其在宿主细胞内的存活或增殖。在抗胞内菌感染中，自噬在调节Th1/Th2细胞的免疫偏移方面也起着关键作用。因此，当前对于如何使机体免疫系统沿着有利于细菌清除的方向发展以及如何利用自噬对于结核感染的影响来达到治疗结核病的目的等等值得进一步研究。

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［2016－08－19收稿，2016－09－16修回］［本文编辑：韩仲琪］

Research for the relationship between Th1/Th2 level and autophagy of macrophage in tuberculosis

infection
OUYANG Jian-jun，WANG Qian.Hunan University of TCM and Materia Medica，Changsha，Hunan 41007，China

In recent years，the infection rate of pulmonary tuberculosis has been increasing rapidly，it has seriously impacted the health and life quality of human，thus which has been subject to more and more people's attention.Tuberculosis is a chronic infection caused by Mycobacterium tuberculosis（MTB）.The research shows that Th1/Th2 plays an important role in the host defense MTB.With the development of science and technology，people have found a new way to maintain the survival of the cells.In the course of MTB infection，the polarization of Th1/Th2 cells is very important for autophagy of macrophage.In this paper，the relationship between Th2，Th1 and autophagy，and the relationship between Th1，Th2 and autophagy is summarized，in order to provide a theoretical basis for regulating the Th1 and Th2，further autophagy，so attain anti-tuberculosis.

Autophagy；Pulmonary tuberculosis；Th1/Th2 cytokine

R52：Q255：Q291

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.03.033

国家自然科学基金项目（81470192）；湖南省教育厅重点项目（13A095）。

410007湖南长沙，湖南中医药大学（欧阳建军，王茜）