部分糖尿病患者长期应用二甲双胍可导致贫血

首都医科大学附属北京朝阳医院

二甲双胍是糖尿病患者的常用药物，可降低患者的空腹血糖以及餐后高血糖，但对正常人的空腹血糖无影响。二甲双胍可以使HbA1c下降1.0%至1.5%，具有降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能、预防或延缓动脉粥样硬化进展等作用，全面干预2型糖尿病患者的心血管危险因素。二甲双胍是目前唯一被国内外糖尿病指南推荐具有心血管获益证据的降糖药物。无论是美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究学会(EASD)的指南，还是中国糖尿病学会指南，二甲双胍均是唯一一种被推荐作为一线治疗的药物，并把二甲双胍作为联合用药的基础药物之一。近年来的研究表明，二甲双胍的治疗可能与肿瘤发生的风险下降相关，并降低胰腺癌等癌症风险。二甲双胍不损伤肾脏，本身不会对肾功能有影响，轻中度肾损伤患者可安全使用。临床实践表明，无论甲双胍单药还是在二甲双胍基础上的联合治疗都具有良好的疗效和安全性证据。但在长期应用二甲双胍的过程中，发现部分患者可能导致贫血。以往临床医生把其归咎为糖尿病肾病或营养不良。笔者认为，这其实和患者长期严格控制饮食、服用二甲双胍影响维生素B12的吸收有关，需引起临床医生的重视。

刘女士，62岁，糖尿病史15年，一直口服二甲双胍治疗，规律服用，服用二甲双胍期间时感腹胀，偶有腹泻症状。日常生活中严格控制饮食并注意运动。血糖控制情况较好，餐前血糖控制在5.0mmol/L至6.6mmol/L左右，餐后血糖控制在7.0mmol/L至8.0mmol/L左右，糖化血红蛋白控制在6%左右。近4个月来，刘女士出现无明显诱因的头昏、乏力、倦怠、精神不集中、记忆力下降。近2周来，刘女士症状逐渐加重，并出现心悸、气短、胸闷、胸痛症状。经检测，刘女士血糖为6.0mmol/L，血常规示红细胞(RBC)2.47×1012/L，血红蛋白(Hb)82g/L，白血球、血小板检查正常。尿常规、便常规、肝功能、肾功能、心肌酶谱及电解质均正常。尿微量蛋白尿30mg/g。心电图检查示左心室高电压、下壁导联T波低平。心脏超声心动图及腹部B超检查正常。由此推测患者贫血系长期糖尿病导致肾病所致。笔者仔细查看患者的检查报告，详细询问了患者的日常习惯并详细检查患者。患者多次检查肾功能正常，肾脏超声正常，仅仅凭一次尿微量蛋白尿30mg/g就考虑糖尿病肾病所致贫血，理由太不充分。笔者认为患者贫血的原因是多方面的。刘女士服用二甲双胍期间时感腹胀，偶有腹泻症状，这种情况与二甲双胍药物有关，也可能与合并了糖尿病的植物神经病变导致胃肠道功能紊乱有关，影响了营养物质的吸收，同时由于长期严格控制饮食、服用降糖药物二甲双胍影响了维生素B12的吸收，最终导致了贫血。经过应用维生素B12及改善胃肠功能药物等治疗，刘女士的贫血很快得以纠正。

二甲双胍导致的胃肠副作用包括：恶心、呕吐、消化不良、腹部不适等；二甲双胍减少维生素B12吸收，有可能造成神经并发症。研究显示，补充维生素B12可以减轻二甲双胍引起的维生素B12缺乏，改善认知障碍及贫血。此外，有些降糖药物长期治疗亦可能引起贫血，如磺脲类药物可引起溶血性贫血或再生障碍性贫血，在临床治疗过程中必须引起临床医生的重视。

可能引起贫血的降糖药物

磺脲类药物：格列苯脲个别患者在服用甲苯磺丁脲、氯磺苯脲、格列苯脲时可引起自身免疫性溶血性贫血。患者症状轻重不一，重症患者较易发现；轻症患者网织红细胞正常，不易早期发现，停药后症状即可缓解。极个别患者可产生骨髓抑制，发生再生障碍性贫血。初次用药10天后查一次血常规，第一年内每3个月检查一次，以后每年检查一次，以便早期发现贫血。

双胍类药物：二甲双胍、苯乙双胍少数患者长期服用这类药物可影响维生素B12的小肠吸收，造成巨幼细胞性贫血。长期服药者应定期（如半年）检查一次血常规，一旦发现巨幼细胞性贫血或维生素B12水平降低应立即口服或注射补充维生素B12，一般网织红细胞在10天内即可升高，不必停用双胍类治疗药物。

α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖极少数患者服用后出现体重下降、缺铁性贫血，可能与阿卡波糖使铁在肠道吸收减少、患者过分限制饮食、铁摄入不足，以及可能伴有溃疡性结肠炎、克罗恩病等有关。不过度节食，平时烹饪注重用铁锅，注意肠道疾病的治疗，都是有效预防缺铁性贫血的措施。

噻唑烷二酮类药物：罗格列酮、吡格列酮这类药物引起的贫血多较轻，现认为多属药物引起的体液潴留导致的稀释性贫血。这种血色素轻度下降的趋势在连续用药后10～12周渐趋稳定，很少出现真正的贫血。一般不影响正常治疗。与二甲双胍合用时贫血发生率高于单用或与磺脲类药物合用，因此，合并用药时应注意定期复查血常规。