多巴胺在糖代谢调控中的作用

李 玮,杨 静(山西医科大学第一医院内分泌科,太原 030001； 通讯作者，E-mail：yangjlm@126.com)

关键词： 多巴胺； 葡萄糖刺激的胰岛素分泌； 糖稳态； 肠促胰素

多巴胺在糖代谢调控中的作用

李 玮,杨 静*(山西医科大学第一医院内分泌科,太原 030001；*通讯作者，E-mail：yangjlm@126.com)

关键词： 多巴胺； 葡萄糖刺激的胰岛素分泌； 糖稳态； 肠促胰素

在全球肥胖、代谢综合征发病率日益增加的背景下，加深对糖代谢调控机制的理解越发重要。20世纪80年代，有科学家开始关注多巴胺系统对能量代谢的影响，其后的研究结果提示多巴胺系统对能量代谢包括糖代谢存在影响，但研究结论存在争议[1,2]。作为多巴胺受体激动剂的溴隐亭，目前已被应用于糖尿病治疗领域，其作用机制即是通过多巴胺系统调控糖代谢。近期研究报道显示糙米中提取的γ-谷维素具有独特的抗糖尿病性能，其外周效应可能是通过胰岛上D2受体信号通路介导完成[3]。因此本文根据近期的文献报道就多巴胺在糖代谢调控中的作用做一简单概述。

1 多巴胺系统概述

多巴胺为单一苯环基团结构。合成多巴胺的前驱物质为酪氨酸(芳香族氨基酸)，经过两步反应转化为多巴胺。首先酪氨酸羟化酶催化酪氨酸合成左旋多巴，接着多巴脱羧酶催化左旋多巴生成多巴胺。多巴胺最终分解成高香草酸。多巴胺通过其特异性膜受体发挥多种生理功能，目前已成功分离出的5种多巴胺能受体属于7种跨膜区域组成的G蛋白偶联受体家族[4]。1978年Kebabian[5]根据多巴胺能受体与腺苷酸环化酶的作用关系，提出将脑内多巴胺能受体分为D1、D2两种亚型：多巴胺受体激动后，腺苷酸环化酶活性增强，环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，此类多巴胺能受体为D1类受体(包括D1、D5)；相反，多巴胺受体兴奋后，抑制腺苷酸环化酶活动，cAMP水平下降，或不影响腺苷酸环化酶活力和cAMP水平，此类多巴胺能受体为D2类受体(包括D2、D3、D4)[6]。这些受体广泛分布在机体内，包括中枢神经系统、肾脏、血管、消化道、垂体等[7，8]。

多巴胺占脑组织儿茶酚胺类神经递质含量的80%，主要参与运动、情感和神经内分泌等的调节。一些疾病如帕金森病、精神分裂症等均与多巴胺能神经递质传递障碍有关。在中枢神经系统，多巴胺作为神经递质在黑质和腹盖区的神经元中合成和储存。这些神经元向基底节神经元、伏核、前额皮质发出纤维，在突触传递时多巴胺被释放出来。多巴胺能神经元也出现在下丘脑，在这里调控垂体前叶泌乳素的分泌。这些多巴胺通路控制重要的功能比如运动协调、动机、奖赏、记忆。多巴胺能神经元功能失调可导致帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷多动症等[9]。

多巴胺在神经系统以外也可以被合成、释放并发挥调节功能。在血浆中，多巴胺及其前体左旋多巴浓度为皮克、纳克量级[10]。外周多巴胺不能通过血脑屏障，所以不会影响脑内多巴胺活性，但在其合成组织中表现出旁分泌作用。比如肾内多巴胺能系统调控钠和水重吸收，从而影响血压[11]。肺内多巴胺影响肺泡上皮的液体廓清[12]。有学者认为在外分泌胰腺和胃肠消化道上段合成的大量多巴胺对肠黏膜起到保护作用[13]，餐后血浆内多巴胺和左旋多巴的浓度波动源自于肠道多巴胺能细胞的合成活动。

2 多巴胺从中枢层面对糖代谢发挥调控作用

目前研究已经充分证明下丘脑中去甲肾上腺素升高导致血糖升高、血浆游离脂肪酸水平升高、食欲增加和肥胖[14，15]。激动D2受体(D2Rs)可减少去甲肾上腺素的分泌，所以多巴胺激动剂可能通过抑制交感神经系统对代谢发挥有益作用；中枢多巴胺能“奖赏”通路协同经典的能量稳态系统调控食欲。中枢D2Rs减少的人更容易出现包括摄食在内的冲动行为，D2Rs与食物/药物成瘾相关[16]。严重肥胖个体的纹状体D2Rs减少，表现出多巴胺神经传导功能缺陷[17]。相反，罹患神经性厌食症的患者纹状体D2Rs水平升高。另外肥胖患者减肥手术(胃旁路手术)后体重减轻，发现其纹状体D2Rs密度升高[18]。所以，有学者建议开展多巴胺受体激动剂提高肥胖症疗效的尝试；目前发现健康个体下丘脑多巴胺活性有清晨高峰[19]。这个发现是嗅隐亭在晨起2 h内服用的理论基础，用以模拟并恢复多巴胺的生物节律，而后者在糖尿病患者中可能出现异常。另外，腹腔或脑室注射嗅隐亭可以逆转周期性胰岛素抵抗动物的胰岛素抵抗或糖耐量减退，并减少了肝脏糖和脂肪的合成和输出[20]。

3 多巴胺从垂体层面对糖代谢发挥调控作用

在垂体层面多巴胺激动剂通过对垂体激素的调控间接地影响糖稳态。泌乳素细胞D2Rs抑制泌乳素合成、分泌和泌乳素细胞的增殖。目前认为泌乳素是一种代谢激素，它参与了摄食和脂肪堆积[21]。特异性敲除泌乳素细胞D2Rs后小鼠会出现体重增加和体脂增加[22]。所以，多巴胺受体激动剂降低血泌乳素水平可能抑制了该激素所致的增加摄食和脂肪合成的作用；另外，在垂体瘤患者中激活D2Rs减少生长激素(GH)的释放。所以多巴胺提高糖耐量可能与其抑制GH分泌并进而改善GH介导的胰岛素抵抗有关[23]。

4 多巴胺是胰岛β细胞胰岛素分泌的调控因子

葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)过程中，葡萄糖在β细胞内代谢，使ATP/ADP比值升高，抑制了ATP敏感的钾通道(KATP)的活性，β细胞随之除极，从而激活了电压门控钙通道并最终刺激胰岛素分泌。除了葡萄糖刺激，包括多巴胺在内的多种G蛋白偶联受体(GPCR)的配体也对胰岛素释放的调控发挥重要作用。

近40年来多巴胺调控胰岛素分泌的观点一直被反复讨论，直到最近多巴胺的来源和作用机制才得以明确证实。大量研究结果显示β细胞上存在多巴胺合成、分泌需要的所有酶以及细胞组分。比如在小鼠胰岛匀浆中发现芳香族左旋氨基酸脱羧酶和单胺氧化酶[24,25]，同时在人类β细胞上发现囊泡单胺转运体2(VMAT2)的表达，VMAT2在β细胞的多巴胺代谢中发挥关键作用，因为它可以使囊泡内多巴胺与代谢酶(如单胺氧化酶)隔绝。但小鼠β细胞上是否表达VMAT2仍存争议。体外的实验研究发现在啮齿类动物纯化胰岛的培养液中给予VMAT2抑制剂二氢丁苯那嗪可增加胰岛素分泌[26]。同样，应用Western blot或PCR技术在纯化的啮齿类动物胰岛发现啮齿类动物胰岛上同样表达VMAT2[26]。

2005年Rubi等[27]发现外源多巴胺可以抑制分离胰岛的GSIS，他们也发现胰岛表达D2Rs，并可能介导该抑制作用。其他研究中哺乳动物细胞系INS-1 832/13用小干扰RNA敲除D2受体导致胰岛素分泌增加[1]。另外，有学者使用了全身敲除D2Rs的小鼠，得出相反的结论：敲除D2受体使胰岛素分泌受损，糖耐量减低[2]。限制热量摄入可导致糖耐量改善和胰岛素敏感性的提高，然而D2R阻断剂氟哌啶醇则阻断该效应[28]。

小鼠体内外周的多巴胺究竟来源于哪里从而对胰岛产生作用呢？就这个问题Ustione 等采用时间-电流分析法(cronoamperometry)、酶联免疫吸附测定(ELISA)来测量多巴胺，发现多巴胺储存在β细胞内，并与胰岛素共同分泌。这些内源性多巴胺以自分泌或旁分泌的方式作用于β细胞上的D2类受体。实验中发现在小鼠胰岛存在D2、D3两种受体表达，而人胰岛上只检测到D2受体表达。有趣的是，选择性阻断两种受体后发现，D3受体是多巴胺抑制小鼠胰岛素分泌的唯一中介。阻断D3受体导致胰岛素分泌增加[29，30]。在人和小鼠β细胞均表达有多巴胺转运体(DAT)，所以DAT可从血流中摄取并清除已分泌的多巴胺，起到终止多巴胺能信号的作用。

然而多巴胺在小鼠中抑制胰岛素分泌的分子机制并未完全明确。研究中未发现D3受体对β细胞的氧化还原状态起作用，但可引起细胞内钙振荡频率显著下降。激活D2类受体似乎没有影响cAMP水平。由此推测D3受体信号通路主要通过Gβγ亚基直接影响L型钙通道[31]，或者激活钾通道间接起作用[32]。鉴于多巴胺对胰岛素分泌抑制的多种研究结果在人和小鼠胰岛中高度重合，有理由推测在人β细胞中也存在类似机制。

5 多巴胺可能通过拮抗肠促胰素发挥作用

众多研究资料提示，多巴胺环路可能为解释胃肠旁路手术后2型糖尿病高血糖的迅速缓解提供了一种机制。包括胃在内的“前肠”是循环中多巴胺的重要来源[13]，壁细胞、小肠固有层、回肠上皮细胞等多种细胞均表达酪氨酸羟化酶(多巴胺生物合成的限速酶)。而且VMAT1(用于将5羟色胺和多巴胺转运到囊泡中)在肠嗜铬细胞和胃壁细胞中也有表达。在标准混合餐后健康志愿者血浆中左旋多巴和多巴胺水平升高[33，34]，β细胞可以摄取多巴胺、左旋多巴，合成和聚集多巴胺并用于囊泡释放，从而调控胰岛素分泌。GLP-1和多巴胺分泌的动态变化提示存在葡萄糖稳态维持的另一层面(基于肠道的)。“前肠”假说认为将能产生大量胰岛素分泌抑制剂的部位部分切除或通过旁路绕开可以改善糖耐量。所以Roux-en-Y 胃肠旁路手术后患者在体重减轻前就出现糖耐量快速改善、胰岛素分泌增加，可能源于手术切除减少了全身多巴胺总量，增加了GLP-1的分泌[35-38]。

另外，左旋多巴在大鼠骨骼肌细胞中调控糖原浓度、糖原合成酶(GS)的活性和胰岛素刺激的葡萄糖转运。此外，骨骼肌作为重要的胰岛素效应组织，在多巴胺作用下出现内源性cAMP的升高。在骨骼肌细胞中，cAMP被认为对胰岛素作用产生负向调节。GS是葡萄糖合成糖原的限速酶。GS在胰岛素作用下被激活，胞内cAMP浓度升高时则被抑制。GS活性降低被认为与2型糖尿病中胰岛素抵抗和高血糖相关。糖原代谢受损是2型糖尿病发病机制中的重要缺陷[39,40]。

如果多巴胺作为一种“抗肠促胰素”，通过拮抗GLP-1对胰岛素分泌的增强效应调控β细胞的胰岛素分泌，那么多巴胺对D2类受体的激活可能导致特定的β细胞信号事件从而拮抗GLP-1受体激动效应。AKT/PKB是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，已知它在β细胞系上可通过丝氨酸473的磷酸化被GLP-1激活。在啮齿类神经细胞系模型上，AKT/PKB在D2受体激动剂作用后丝氨酸也被磷酸化。有研究表明GLP-1介导的AKT/PKB活性增加可以被外源性多巴胺部分翻转[41-43]。

目前认为多巴胺负反馈作用于β细胞的胰岛素分泌过程。阻断多巴胺能负反馈可增加胰岛素分泌。所以D2类受体及其下游途径可能是治疗2型糖尿病药物的新靶点。

6 多巴胺D2受体介导的β细胞分化和凋亡的调控

最近有研究通过对众多化合物的筛查发现，多潘立酮作为特异性的D2受体阻断剂，显示出很强的促进β细胞分化、抗凋亡的作用，并证实了多巴胺通过D2R介导，抑制cAMP产生，促进β细胞的去分化和凋亡。同时发现胰岛素对β细胞有抑制增殖、促进凋亡的作用。鉴于胰岛素信号对β细胞的“毒性”作用，因此似乎可将多巴胺信号对胰岛素分泌和β细胞增殖的抑制作用理解为一种制动装置，防止β细胞超负荷工作[44]。

7 胰岛多巴胺能系统和神经系统疾病的联系

高达50%-80%的帕金森患者存在糖耐量异常[45]。前瞻性研究发现两种疾病呈现显著的正相关，而糖尿病并非帕金森疾病的前驱因子[46]。这也许可以由潜在的共同生物机制解释。多巴胺能调控可能是其中之一。因为β细胞和黑质多巴胺能神经元拥有相同的多巴胺能系统，导致帕金森病多巴胺能神经元丧失的未知原因可能与糖尿病中β细胞功能的受损相关[47]。治疗帕金森的药物左旋多巴和多巴丝荆联合作用下提高了多巴胺能神经元中的多巴胺浓度，阻止了外周左旋多巴的转变和其副作用。然而，部分患者仍然出现了高血糖、高胰岛素血症的副作用。所以该联合治疗方案可能对胰岛功能产生慢性应激，这样与两种疾病的潜在共同病因相互作用加速了糖尿病的发生[48]。当然其他机制也可能存在：糖尿病患者胰岛素分泌受损后神经元缺少胰岛素的保护作用；系统性炎症的存在等。

D2类受体的存在使得胰岛β细胞成为抗精神病药物的潜在副作用的靶点。众多研究都提示代谢性综合征和非经典抗精神病药治疗相关[49]。更好地了解D2类受体的作用机制以及对胰岛GSIS的影响，有助于设计有更少代谢副作用的抗精神病药，或者提高现有药物的疗效并减少其副作用。

[1] Wu W,Shang J,Feng Y,etal.Identification of glucose-dependant insulin secretion targets in pancreatic beta cells by combining defined-mechanism compound library screening and siRNA gene silencing[J].J Biomol Screen,2008,13(2):128-134.

[2] Garcia-Tornadu I,Ornstein AM,Chamson-Reig A,etal.Disruption of the dopamine d2 receptor impairs insulin secretion and causes glucose intolerance[J].Endocrinology,2010,151(4):1441-1450.

[3] Kozuka C,Sunagawa S,Ueda R,etal.A novel insulinotropic mechanism of whole grain-derived gamma-oryzanol via the suppression of local dopamine D2 receptor signalling in mouse islet[J].Br J Pharmacol,2015，172(18):4519-4534.

[4] Vallone D,Picetti R,Borrelli E.Structure and function of dopamine receptors[J].Neurosci Biobehav Rev,2000,24(2000):125-132.

[5] Kebabian JW.Multiple classes of dopamine receptors in mammalian central nervous system:the involvement of dopamine-sensitive adenylyl cyclase[J].Life Sci,1978,23(5):479-483.

[6] Enjalbert A,Bockaert J.Pharmacological characterization of the D2 dopamine receptor negatively coupled with adenylate cyclase in rat anterior pituitary[J].Mol Pharmacol,1983,23(3):576-584.

[7] Missale C,Nash SR,Robinson SW,etal.Dopamine receptors:from structure to function[J].Physiol Rev,1998,78(1):189-225.

[8] Zawilska JB.Dopamine receptors-structure,characterization and function[J].Postepy Hig Med Dosw,2003,57(3):293-322.

[9] Iversen SD,Iversen LL.Dopamine:50 years in perspective[J].Trends Neurosci,2007,30(5):188-193.

[10] Goldstein D,Eisenhofer G,Kopin I.Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in humans[J].J Pharmacol Exp Ther,2003,305(3):800-811.

[11] Harris R,Zhang M.Dopamine,the kidney,and hypertension[J].Curr Hypertens Rep,2012,14(2):138-143.

[12] Adir Y,Azzam ZS,Lecuona E,etal.Augmentation of endogenous dopamine production increases lung liquid clearance[J].Am J Respir Crit Care Med,2004,169(6):757-763.

[13] Eisenhofer G,Aneman A,Friberg P,etal.Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract[J].J Clin Endocrinol Metab,1997,82(11):3864-3871.

[14] Smythe G,Grunstein H,Bradshaw J,etal.Relationships between brain noradrenergic activity and blood glucose[J].Nature,1984,308(5954):65-67.

[15] Shimazu T,Noma M,Saito M.Chronic infusion of norepinephrine into theventromedial hypothalamus induces obesity in rats[J].Brain Res,1986,369(1-2):215-223.

[16] Baik JH.Dopamine signaling in food addiction:role of dopamine D2 receptors[J].BMB Rep,2013,46(11):519-526.

[17] Wang GJ,Volkow ND,Logan J,etal.Brain dopamine and obesity[J].Lancet,2001,357(9253):354-357.

[18] Steele KE,Prokopowicz GP,Schweitzer MA,etal.Alterations of central dopamine receptors before and after gastric bypass surgery[J].Obes Surg,2010,20(3):369-374.

[19] Meier AH,Cincotta AH.Circadian rhythms regulate the expression of the thrifty genotype/phenotype[J].Curr Diabetes Rev,1996,4(4):464-487.

[20] Cincotta AH,Meier AH.Bromocriptine inhibits in vivo free fatty acid oxidation and hepatic glucose output in seasonally obese hamsters(Mesocricetus auratus)[J].Metabolism,1995,44(10):1349-1355.

[21] Ben-Jonathan N,Hugo E. Prolactin(PRL) in adipose tissue:regulation and functions[J].Adv Exp Med Biol,2015,846:1-35.

[22] Perez Millan MI,Luque GM,Ramirez MC,etal.Selective disruption of dopamine D2 receptors in pituitary lactotropes increases body weight and adiposity in female mice[J].Endocrinology,2014,155(3):829-839.

[23] Jaffe CA,Barkan AL.Treatment of acromegaly with dopamine agonists[J].Endocrinol Metab Clin North Am,1992,21(3):713-735.

[24] Lundquist I,Panagiotidis G,Stenstrom A.Effect of L-dopa administration on islet monoamine oxidase activity and glucose-induced insulin release in the mouse[J].Pancreas,1991,6(5):522-527.

[25] Lindstrom P.Aromatic-L-amino-acid decarboxylase activity in mouse pancreatic islets[J].Biochim Biophys Acta,1986,884(2):276-281.

[26] Raffo A,Hancock K,Polito T,etal.Role of vesicular monoamine transporter type 2 in rodent insulin secretion and glucose metabolism revealed by its specific antagonist tetrabenazine[J].J Endocrinol,2008,198(1):41-49.

[27] Rubi B,Ljubicic S,Pournourmohammadi S,etal.Dopamine D2-like receptors are expressed in pancreatic beta cells and mediate inhibition of insulin secretion[J].J Biol Chem,2005,280(44):36824-36832.

[28] De Leeuw Van Weenen JE,Auvinen HE,Parlevliet ET,etal.Blocking dopamine D2 receptors by haloperidol curtails the beneficial impact of calorie restriction on the metabolic phenotype of high-fat diet induced obese mice[J].J Neuroendocrinol,2011,23(2):158-167.

[29] Simpson N,Maffei A,Freeby M,etal.Dopamine-mediated autocrine inhibitory circuit regulating human insulin secretion in vitro[J].Mol Endocrinol,2012,26(10):1757-1772.

[30] Ustione A,Piston DW.Dopamine synthesis and d3 receptor activation in pancreatic β-cells regulates insulin secretion and intracellular Ca2+oscillations[J].Mol Endocrinol,2012,26(11):1928-1940.

[31] Ivanina T,Blumenstein Y,Shistik E,etal.Modulation of L-type Ca2+channels by gbeta gamma and calmodulin via interactions with N and C termini of alpha 1C[J].J Biol Chem,2000,275(51):39846-39854.

[32] Kuzhikandathil EV,Yu W,Oxford GS.Human dopamine D3 and D2L receptors couple to inward rectifier potassium channels in mammalian cell lines[J].Mol Cell Neurosci,1998,12(6):390-402.

[33] Goldstein DS,Swoboda KJ,Miles JM,etal.Sources and physiological significance of plasma dopamine sulfate[J].J Clin Endocrinol Metab,1999,84(7):2523-2531.

[34] Blum I,Vered Y,Graff E,etal.The influence of meal composition on plasma serotonin and norepinephrine concentrations[J].Metabolism,1992,41(2):137-140.

[35] Cummings DE.Endocrine mechanisms mediating remission of diabetes after gastric bypass surgery[J].Int J Obes(Lond),2009,33(Suppl 1):S33-40.

[36] Pories WJ,Albrecht RJ.Etiology of type II diabetes mellitus: role of the foregut[J].World J Surg,2001,25(4):527-531.

[37] Tolhurst G,Reimann F,Gribble FM.Nutritional regulation of glucagon-like peptide-1 secretion[J].J Physiol,2009,587(1):27-32.

[38] Maffei A,Segal AM,Harris PE.Anti-incretin,Anti-proliferative Action of Dopamine on β-Cells[J].Mol Endocrinol,2015,29(4):542-557.

[39] Smith JL,Ju JS,Saha BM,etal.Levodopa with carbidopa diminishes glycogen concentration,glycogen synthase activity,and insulin-stimulated glucose transport in rat skeletal muscle[J].J Appl Physiol,2004,97(6):2339-2346.

[40] Beck-Nielsen H.The role of glycogen synthase in the development of hyperglycemia in type 2 diabetes:‘To store or not to store glucose,that’s the question’[J].Diabetes Metab Res Rev,2012,28(8):635-644.

[41] Nair VD,Olanow CW.Differential modulation of Akt/glycogen synthase kinase-3beta pathway regulates apoptotic and cytoprotective signaling responses[J].J Biol Chem,2008,283(22):15469-15478.[42] Nair VD,Sealfon SC.Agonist-specific transactivation of phosphoinositide 3-kinase signaling pathway mediated by the dopamine D2 receptor[J].J Biol Chem,2003,278(47):47053-47061.

[43] Wang Q,Li L,Xu E,etal.Glucagon-like peptide-1 regulates proliferation and apoptosis via activation of protein kinase B in pancreatic INS-1 beta cells[J].Diabetologia,2004,47(3):478-487.

[44] Sakano D,Choi S,Kataoka M,etal.Dopamine D2 receptor-mediated regulation of pancreatic beta cell mass[J].Stem Cell Reports,2016,7(1):95-109.

[45] Sandyk R.The relationship between diabetes mellitus and Parkinson’s disease[J].Int J Neurosci 1993,69(1-4):125-130.

[46] Driver JA,Smith A,Buring JE,etal.Prospective cohort study of type 2 diabetes and the risk of Parkinson's disease[J].Diabetes Care,2008,31(10):2003-2005.

[47] Craft S,Watson GS.Insulin and neurodegenerative disease:shared and specific mechanisms[J].Lancet Neurol,2004,3(3):169-178.

[48] Sirtori CR,Bolme P,Azarnoff DL.Metabolic responses to acute and chronic L-dopa administration in patients with parkinsonism[J].N Engl J Med,1972,287(15):729-733.

[49] Pramyothin P,Khaodhiar L.Metabolic syndrome with the atypical antipsychotics[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2010,17(5):460-466.

国家自然科学基金资助项目(81373464,81270882)；山西省自然科学基金资助项目(201401143)；山西医科大学第一医院青年创新基金资助项目(YC1422)

李玮,女,1981-02生，在读硕士，主治医师，E-mail：83623277@qq.com

2016-10-21

R589

A

1007-6611(2017)01-0076-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.01.018