CD36与2型糖尿病糖脂代谢关系的研究进展

杨 弋，罗碧如，赵冬梅，荆文娟

(四川大学华西第二医院，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

CD36与2型糖尿病糖脂代谢关系的研究进展

杨 弋，罗碧如△，赵冬梅，荆文娟

(四川大学华西第二医院，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

本文概述了2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病机制及CD36的生物学特性，从CD36与胰岛素抵抗、CD36表达与血糖的关系、CD36 SNP与T2DM发病风险的关系等方面对CD36与T2DM糖脂代谢的关系进行了总结和分析。指出CD36的蛋白表达可能与T2DM胰岛素抵抗呈正相关，同时CD36也与T2DM发病有关，高糖环境可上调CD36的表达。而对CD36基因多态性与T2DM的研究也有了初步认识，糖尿病人群中，CD36单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)与胰岛素抵抗密切相关。CD36还被证实与T2DM脂质代谢密切相关，主要体现在与脂代谢相关的并发症的出现，比如动脉粥样硬化(AS)等。但是其结果仍然存在争议，且目前的研究多局限在体外细胞培养和动物实验基础上，关于人群中的研究较少，尤其是在中国的研究更少，因此，关于其在中国人群中的表达调控、基因突变以及具体作用机理等的研究还有待进一步的揭示。

CD36，T2DM，糖代谢，脂代谢，单核苷酸多态性

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种最常见的内分泌代谢疾病，是一种具有多种危险因素的多基因遗传病，伴随糖、脂肪代谢的紊乱，且具有遗传异质性。近年来，已经有大量研究证实T2DM具有非常明显的遗传基础，T2DM的发生是由多个不同的易感基因或同一易感基因的多个位点以及环境因素共同作用的结果。目前，关于多基因遗传病遗传学机制的研究主要采用的是易感基因定位研究方法，而基因单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)则是其中研究的热点。近几年，人们发现CD36与T2DM、动脉粥样硬化、血脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等发病有关，国外也有研究证实CD36 基因单核苷酸多态性与 2 型糖尿病显著相关。因此，本文针对CD36及其SNP与T2DM糖脂代谢之间的关系做一综述。

1 T2DM的发病机制

有研究报道，T2DM的发病机制主要为胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷[1，2]。胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生物学反应低于正常水平的一种状态。正常情况，胰岛β细胞分泌胰岛素，通过信号传递使细胞膜表面产生葡萄糖运体4型(GLUT4)，吸收葡萄糖降低血糖。当胰岛素抵抗时，正常水平的胰岛素无法诱导信号传递这一过程。因此，为了代偿，胰腺又会释放大量的胰岛素来激发细胞的信号传导，形成高胰岛素血症，随着病情进展，血糖仍不能恢复正常最终导致高血糖。另一变化是胰岛素分泌缺陷。正常人胰岛素分泌呈双峰。T2DM患者由于胰岛素分泌缺陷，第一分泌高峰缺失，第二分泌高峰延迟。随着病情进展，血糖逐渐升高，进而发展为空腹高血糖。而高血糖又会刺激胰岛素分泌，使胰岛素受体数目减少、亲和力下降，进而加重胰岛素抵抗，使机体进入恶性循环，最终使胰腺β细胞衰竭，导致糖尿病发生。

2 CD36的生物学特性

2.1CD36的结构CD36是清道夫受体家族成员之一，是清道夫受体B(Scavenger Receptor-B，SR-B)的其中一个亚型。CD36是一种细胞表面单链糖蛋白，其羧基(C)端和氨基(N)端各有一个连续的疏水氨基酸区[3]，包括胞质区、跨膜区和胞外区，其胞外区高度糖基化，与胞内信号传递有关，是结合氧化低密度脂蛋白(Oxide low density lipoprotein，ox-LDL)等的主要结构域[3，4]。根据细胞的类型不同，CD36大小78～88 kDa，由471个氨基酸组成。CD36基因定位于人7 号染色体的 q11.2 区，有至少 15 个外显子[5]。据报道，该区域存在T2DM的易感位点。CD36基因具有高度基因多态性，据统计，其基因序列中存在2900个以上的多态位点，其中多数为SNPs。而目前，已经有1372个人类CD36基因SNPs被报道[6]。

2.2CD36的分布研究[7]发现，在血小板、脂肪细胞、心肌细胞、巨噬细胞、单核细胞、微血管内皮细胞、肾脏和乳房等多种细胞和组织的表面均存在CD36。其在体内分布广泛，存在多种配体。由于存在带电的胶原结构和免疫决定区两个基本结构[8]，CD36能与多种配体结合，包括I类、IV类和V类胶原，氧化的低密度脂蛋白，乙酰化低密度脂蛋白(Ac-LDL)、凋亡细胞中磷脂酰丝氨酸和氧化的磷脂酰丝氨酸受体，长链脂肪酸(LCFA)、血栓反应蛋白(TSP)、磷酸化的丝氨酸及肌苷等[9]。

2.3CD36的功能CD36与配体结合后，具有多种生物学功能，参与体内复杂的生理病理过程。不同的配体具有不同的功能。主要功能可归纳为：①与生物大分子结合，介导不同的信号传导，引发相应的细胞过程，如吞噬细菌[10]、细胞凋亡[11]、炎症[12]、免疫反应[13]等。②促进特异性脂质分子的摄取，如Ox-LDL、长链脂肪酸(Long Chain Fatty Acid，LCFA)等。CD36表达受ox-LDL调控，加速形成泡沫细胞，在动脉粥样硬化斑块形成中起相当重要的作用[14]；CD36与LCFA结合，促进脂肪酸转运，调节脂蛋白和血脂平衡[15]。

3 CD36与T2DM糖代谢的关系

3.1CD36与胰岛素抵抗T2DM伴有明显的胰岛素抵抗，研究表明，CD36可能是胰岛素抵抗相关性疾病的病理变化标志。Handberg等[16]首次研究发现，血浆中可溶性的CD36(sCD36)与T2DM动脉粥样硬化的危险因素高度相关，比如胰岛素抵抗、血糖控制下的血糖水平、甘油三酯水平等，T2DM患者血浆中sCD36是正常组的4.5倍，认为sCD36可能是胰岛素抵抗的一种标志物。鲁礴[17]等通过检测不同糖代谢状态下sCD36的变化，发现具有胰岛素抵抗的糖调节受损(IGR)患者，sCD36与胰岛素抵抗具有正相关性。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)越高，胰岛素抵抗越强，sCD36水平升高越显著。徐茂锦等[18]采用HOMA稳态评估法评估胰岛素抵抗程度，发现T2DM患者单核细胞CD36表达与HOMA-IR呈正相关，提示胰岛素抵抗的确与单核细胞CD36表达密切相关，胰岛素抵抗可能促进单核细胞表面CD36的表达。但对CD36与胰岛素抵抗的正相关关系研究仍然存在一定的争议。一项日本的关于自发性高血压大鼠的实验研究指出[19]，在自发性高血压大鼠中，CD36缺陷可能是脂肪酸代谢紊乱，葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗的原因。以上研究表明，无论是基因水平还是蛋白表达，CD36都与胰岛素抵抗存在一定的关系，CD36的蛋白表达可能与胰岛素抵抗呈正相关。

胰岛素抵抗表现为脂肪酸代谢紊乱，CD36是目前已知的跨膜脂肪酸转运蛋白之一，其被证实是脂肪酸转运酶，在脂肪细胞中转运长链氨基酸，为潜在的ox-LDL受体，其蛋白表达水平与脂肪酸吸收障碍和胰岛素抵抗有关。提示CD36可作为一个潜在的治疗靶点治疗和预防胰岛素抵抗。

3.2CD36表达与血糖的关系众所周知，胰岛素抵抗是T2DM重要的病理生理基础，CD36与胰岛素抵抗有关，同样，也与T2DM发病有关，研究表明高糖环境可上调CD36的表达。Chen等[20]研究发现，STZ糖尿病大鼠CD36 mRNA的表达与血糖水平呈正相关。Rosa等[21]报道在高糖状态下，动脉粥样硬化患者CD36表达增加。Farhangkhoee等[22]也同样发现，在体外高糖环境下，人微血管内皮细胞CD36 mRNA和蛋白表达增加，提示高糖通过氧化应激介导CD36表达增加。Liang等[23]研究表明巨噬细胞中CD36蛋白质表达上调是由于胰岛素信号通路异常引起的血糖升高引起的。

3.3CD36SNP与T2DM发病风险的关系据统计，目前人们已经对CD36基因的1372个SNPs进行了报道，人们对于CD36 SNPs的研究越来越深入。大量研究表明CD36 SNPs与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高脂血症、动脉粥样硬化和T2DM等有关。Gautam等[24]通过研究100例T2DM患者和正常患者，发现有具有CD36基因GATTC1单体型的个体有发展成T2DM的风险。最近有学者在北印度人群的一项研究中发现SNPG>A(rs1761667)与T2DM有显著的相关性。Banerjee等[25]对250例T2DM患者和150例正常人采用PCR-RFLP对CD36两个SNP位点rs1761667(G>A)和rs1527483(C>T)进行基因分析检测。发现rs1527483与T2DM发病无关，而rs1761667与T2DM显著相关(P< 0.001，OR3.173)。Corpeleijn等[26]对675名荷兰人进行了分析，把研究对象分为糖耐量正常组、糖耐量异常组和糖尿病组。对CD36rsl527479单核苷酸多态性(SNP)和478C>T置换进行基因分型，发现TT基因型比CC基因型的患者更易患糖尿病，女性和高BMI指数为高发人群。另外，在糖尿病组，TT基因型还和胰岛素抵抗指数升高相关。此研究是首次关于CD36基因和T2DM相关性的报道，说明在糖尿病人群中，CD36 SNP与胰岛素抵抗密切相关。

而在国内，王滨等[27]针对 CD36基因SNPs与汉族人群T2DM中医证型进行了相关性研究，发现糖尿病病例组 (rs3211842、rs1761667)基因型频率与对照组相比无统计学差异(P> 0.05)，说明CD36基因rs3211842、rs1761667的变异可能与糖尿病无关，rs1761667位点可能与汉族人群T2DM并发脑梗死无关。但是rs3211842 AG+AA基因型可能是汉族人群T2DM并发脑梗死的危险因素之一。李金姬等[28]采用PCR和直接测序法对延边地区T2DM人群进行筛查，发现，CD36内含子3[TG]重复序列基因多态性在正常对照组与T2DM组间分布无差异(P> 0.05)。但是与T2DM患者低HLD-C、高LDL-C、高CRP水平及高体重指数有关。

综上可以看出，虽然关于CD36 SNP与T2DM相关性的研究并不是很多，但是绝大部分都被证实是与T2DM有关的，但是由于遗传的异质性，不同人种的SNP可能会显示不同的基因变异，因此可能会得出不同的结果。而且国外的研究较多，国内的较少，国内外的结果并不一致，说明CD36基因多态性与T2DM的相关性研究还是值得我们进一步探讨的，提示我们还需要在不同种族，尤其是亚洲种族、中国人群中进行SNP分析，进一步探索CD36基因与T2DM的关系，探寻T2DM的发病机制和预防途径。

4 CD36与T2DM脂代谢的关系

除了与T2DM的血糖及糖代谢有关，同样，CD36还被证实与脂质代谢密切相关，主要体现在与脂代谢相关的并发症的出现，比如动脉粥样硬化(AS)等。研究表明，ox-LDL是导致糖尿病AS发生的重要物质，而CD36是介导ox-LDL的主要受体[18]。Geloen等[29]认为CD36是致动脉粥样硬化的ox-LDL的主要受体，在动脉粥样硬化形成和脂代谢中发挥重要作用，能识别并内化ox-LDL，使巨噬细胞转化为泡沫细胞，而泡沫细胞堆积形成脂质条纹乃至脂质斑块，进而形成动脉粥样硬化。另外的一项研究报告肝脏中甘油三酯储存和分泌与CD36蛋白水平呈正相关。CD36在肝脏细胞表达增加，导致脂代谢紊乱，是T2DM发病的重要机理之一[30]。而通过对糖化终末产物(AGE)的研究也发现AGE可以诱导巨噬细胞CD36的表达，加速动脉粥样硬化的发生发展[31]。另外，也有研究者认为CD36可以作为脂肪酸受体，结合和摄取LCFAs，从而调节脂质代谢。

5 结论

综上，可以看出，CD36是一种多配体、多功能，在细胞核组织中广泛分布的清道夫受体。从不同的方面参与及调控糖尿病的发生发展以及糖、脂代谢过程。目前关于CD36分子表达及其基因SNP与T2DM的研究有了初步的认识，但是其结果仍然存在争议，且目前的研究多局限在体外细胞培养和动物实验基础上，关于人群中的研究较少，尤其是在中国的研究更少，因此，关于其在中国人群中的表达调控、基因突变以及具体作用机理等的研究还有待进一步的揭示。

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Research progress on relationship of CD36 gene with Type 2 diabetes mellitus glucolipid metabolism

YANG Yi，LUO bi-ru，ZHAO Dong-mei，JING Wen-juan

四川省科技厅支撑课题(编号：2014JY0082)

△ 通讯作者

R587.1；R392.11

B

1672-6170(2017)06-0279-04

2017-01-20；

2017-02-22)