重视老年人胶原血管病相关发热

赵晓宇 郑锐

重视老年人胶原血管病相关发热

赵晓宇 郑锐

胶原血管病(collagen vascular disease,CVD)是以血管壁炎症为共同病理改变的一种自身免疫性疾病,结缔组织、肌肉及关节均可受累,从而引起各种各样的临床表现。常见的CVD有血管炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎等。越来越多的学者研究发现,感染性发热及肿瘤性发热的发生率在逐渐下降[1-2],而CVD等风湿性疾病的发病率逐渐升高,目前已经成为除感染性疾病外引起发热的最常见原因[2-4]。Tal等[5]研究发现,CVD已经逐渐成为老年人不明原因发热的常见原因。有学者对法国一家非大学附属医院1999～2005年的144例不明原因发热病人进行研究得出结论,非感染性炎症性疾病(non-infectious inflammatory diseases,NIID)是引起>65岁老年人不明原因发热的最主要原因(36.1%),而巨细胞动脉炎(giant cell arteritis, GCA)和风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica,PMR)在NIID中又最为常见[2]。老年人发热病例在临床中非常常见,本文将从可引起老年人发热的常见CVD来分别进行阐述。

1 GCA及PMR

GCA及PMR是两个相互独立却又存在密切联系的疾病,是引起老年人不明原因发热的最常见原因,两者常同时发生[5]。GCA是大动脉及中动脉的慢性炎症,目前病因尚不明确,尽管病变可致全身大中血管广泛受累,但主要累及起始于主动脉弓的动脉分支,一侧或双侧持续性或阵发性颞部头痛、头皮触痛及间歇性下颌运动障碍是GCA典型的症状,因此GCA又称为颞动脉炎。GCA 好发于>50岁的人群,且其发病率随着年龄的增加而逐渐增加,北欧人群较为常见,其年发病率约为20/10万,女性发病率为男性的2～3倍[6]。约有30%～60%的病人可以出现发热、不适、乏力、厌食及体质量下降等类似“流感”的全身症状。病人通常为低度发热,体温极少>39.0 ℃[6]。Gonzales-Gay等[7]分析了210例经活检确诊为GCA的病人发现,10%的病人出现了发热症状。5%～15%的病人可出现缺血性视神经病变,这也是导致GCA病人失明的主要原因[8]。黑曚是病人出现失明的不良征兆,它被认为是GCA的急症,糖皮质激素及小剂量阿司匹林可以防止不可逆性失明的发生[6]。而GCA病人的神经系统表现并不常见,仅有3%～7%病人可出现卒中的症状[9]。GCA病人体格检查可见颞浅动脉增粗、变硬,出现结节,动脉搏动减弱或消失,局部可见红斑。急性时相蛋白是GCA及PMR有意义的标记物。大多数病人可出现红细胞沉降率(ESR)和C-反应蛋白(CRP)的升高,许多慢性病病人可有贫血、血小板增多症及肝功能异常(尤其是碱性磷酸酶升高)[10]。有些病人ESR水平正常,但当临床症状符合GCA和PMR表现时,也可确立诊断[11]。由于GCA常表现为类似“流感”的全身症状,故临床上经常被误诊。临床医生需要熟悉GCA的临床症状,对不明原因发热的老年人,实验室检查ESR明显增快,尤其伴有头皮及颞动脉触痛,并有颞动脉搏动减弱的病人,应考虑GCA诊断[12]。GCA唯一的确诊方法是颞动脉活检,显微镜下血管壁可见中性粒细胞尤其是巨细胞浸润。因为GCA一般为节段性血管受累,所以活检有一定的阴性率,10%～30%的GCA病人病理结果为阴性,所以颞动脉活检结果阴性并不能排除GCA诊断,而完善双侧颞动脉活检可提高诊断率[13]。糖皮质激素为GCA的治疗药物,且GCA对激素反应十分敏感[14],若有激素抵抗者可联合免疫抑制剂治疗。GCA被认为是老年人最常见的原发性血管炎。它可以引起急性失明及卒中,晚期可导致胸主动脉瘤和胸主动脉夹层等严重的并发症,及时诊断和恰当的治疗可以减少并发症的发生,降低病人的死亡率。

PMR是一种不明原因的以颈、肩及骨盆带的肌肉疼痛及晨僵为主要表现的疾病。>50岁的老年人多见,并随年龄增长发病率逐渐升高,女性发病率高于男性。与GCA相似,>50岁北欧人群的发病率最高,为(50～100)/10万,对于PMR是否是GCA的一种潜在表现目前尚不明确[6]。17%～66%的GCA病人可伴发PMR[15]。国外有研究报道,PMR的发病率为(2.04～5.37)/1万,>70岁人群的发病率则高达11.22/1万[12]。骨骼肌的疼痛会影响对应区域的运动并且明显干扰日常活动。1/3的病人会出现典型的症状及体征,包括发热、不适、乏力、厌食及体质量下降等症状[6]。超声以及磁共振有助于症状不典型病人的临床诊断。由于PMR缺乏临床特异性的检查,目前没有确定诊断的方法,临床上我们只能通过免疫学、微生物学及血清学检查排除其他疾病后确诊。若>50岁老年人出现不明原因发热,有CRP和(或)ESR、血清白介素(IL)-6的升高以及不明原因的中度贫血,并伴有肩背四肢疼痛及活动障碍,排除肿瘤、肌炎、类风湿关节炎等疾病后要考虑PMR的诊断,应用小剂量糖皮质激素后快速起效亦可协助其诊断[12,16]。PMR临床主要应用糖皮质激素、非甾体抗炎药及免疫制剂进行治疗,同时应注重肌肉的适度锻炼,防止肌肉萎缩。

2 结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa,PAN)

PAN是一种中动脉及小动脉受累的坏死性血管炎,目前病因仍不明确,发病年龄几乎均>40岁,平均年龄为51岁,男性较女性多见。在欧洲国家,PAN的发病率波动在(0～16)/10万[17-18],我国尚无相关流行病学数据。发病的PAN病人可以因缺血和梗死导致多器官受累,主要累及皮肤、肾脏、肌肉、胃肠道等器官,并可以出现不规则发热、不适、体质量下降等全身症状。PAN最初可以仅表现为不明原因发热,发热可呈持续性或间歇性,体温可高达39.0 ℃以上,也可为低热[19-20]。韩国学者对27例PAN病人进行回顾性研究发现,52%的病人可出现发热症状[21]。外周神经病变(多发性单发神经炎)、关节疼痛、肾动脉(高血压及轻到中度的氮质血症)和胃肠道受累是最常见的临床表现。PAN可以为特发性,也可以与乙型肝炎病毒感染有关。接种过乙型肝炎病毒疫苗的病人发生乙型肝炎病毒感染相关PAN的概率明显下降[22]。

PAN的实验室检查缺乏特异性,实验室检查可以帮助判断器官受累的程度,包括血肌酐、肌酶、肝功能、乙肝病毒(HBV)及丙肝病毒(HCV)检测及尿液检查等。急性时相蛋白如ESR、CRP可以升高,但这对于PAN的诊断缺乏敏感度及特异度[23]。胃肠道及肾脏的血管造影可以显示多发性动脉瘤和节段性血管狭窄。中动脉活检可见坏死性炎症是诊断的金标准[24]。糖皮质激素仍为PAN的首选治疗药物,重症病例或对激素抵抗者应联合应用免疫抑制剂治疗。而对于HBV感染的病人,应避免应用环磷酰胺,予抗病毒药物及糖皮质激素联合治疗[25]。

3 ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vasculitides,AAVs)

AAVs是一种病因不明的小血管及中血管的坏死性炎症。AAVs的年发病率为2/10万,且在老年人中非常常见[26]。有学者研究发现，65～74岁人群该病的发病率高达5.29/10万[27]。它分为3种不同的临床病理类型:肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎,小血管的炎症通常会伴随有发热、肌痛、关节痛和不适的症状和体征。许多病人描述在疾病早期会出现类似流感症状。ANCA在小血管炎的诊断中有着重要的地位。AAVs的治疗方案可分为诱导缓解(糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等)、维持缓解治疗及远期随访。

3.1 肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA) GPA原被称为韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis,WG),是一种病因不明的坏死性肉芽肿性血管炎。GPA的发病年龄在5～91岁,40～50岁人群高发,男性较女性常见。国外研究表明GPA的发病率为3～6/10万[28],我国尚无该病的流行病学资料。GPA可出现发热、体质量下降、全身不适、关节痛等全身症状,其中发热最为常见。Patel等[29]发现,有些老年GPA病人以不明原因发热为首要临床表现。上呼吸道(鼻窦炎、中耳炎、溃疡),肺(咳嗽、胸痛、咯血、气短)和肾病变(肾小球肾炎)为其主要临床特征[30]。GPA实验室检查可出现ESR增快、CRP升高等非特异改变,大部分典型病例可出现c-ANCA阳性,这对GPA的临床诊断及治疗观察有重要参考价值。临床上GPA常被误诊,反复活组织检查示坏死性肉芽肿和血管炎有利于GPA的早期诊断[28]。

3.2 显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA) MPA是一种系统性坏死性血管炎,小血管、肾脏和肺为常见的受累器官。本病常见于50～60岁人群,男性较女性多见,国外数据显示MPA发病率为(1～3)/10万[31],而国内暂无发病率相关数据。MPA病人可出现发热、体质量下降、关节痛等全身症状。刘宏发等[32]对25例MPA进行临床及病理分析发现，60%病人会出现发热症状。肾脏受累(血尿、蛋白尿、肾功能不全)及肺部受累(咯血等)为MPA典型的临床表现。实验室检查可有ESR及CRP的升高,血常规检查可见贫血、白细胞总数及血小板升高,尿液检查可见镜下血尿、蛋白尿及各种管型尿,肾功能常出现异常。80%左右的病人ANCA阳性,p-ANCA阳性较为多见,该指标对MPA的诊断有重要意义[31]。活组织检查示坏死性血管炎有助于早期诊断[31]。

3.3 嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA) EGPA既往称为Churg-Strauss综合征,是一种罕见的潜在致死性疾病,是以过敏性哮喘、肺部浸润、血管外的坏死性肉芽肿炎及嗜酸性粒细胞增多为主要特征的小血管炎症[33]。国外有数据表明,EGPA的年发病率为(0.5～6.8)/100万,任何年龄均可发病,平均年龄为48岁,男女比例接近1∶1,早期可以出现发热,体质量减轻等全身症状。李杰等[34]对43例EGPA病人进行回顾性研究发现48.8%的病人可以出现发热,且ANCA阳性病人更容易出现发热症状。呼吸道症状是EGPA较为特异的表现,几乎所有的病人(96%～100%)都存在哮喘[35],70%的病人有过敏性鼻炎及鼻窦炎,50%～78%的病人有周围神经病变,尤其是多发性单发神经病变[36]。实验室检查大部分病人有嗜酸性粒细胞升高,75%的病人有血清IgE的非特异性升高。38%～50%的病人ANCA阳性,且大部分为p-ANCA阳性[37]。X-线检查可见肺部浸润影,组织活检可见坏死性肉芽肿及嗜酸性粒细胞浸润。

不明原因发热的明确诊断一直是困扰临床医生的难题,而老年人不明原因发热的评估更加复杂并具有挑战性。近年来,NIID已经逐渐成为老年人不明原因发热的最主要原因,随着血清学及免疫学诊断技术的提高,由CVD引起不明原因发热的诊断率也越来越高[2]。许多NIID病人的发热症状会先于典型的临床症状或血清学证据几月出现,所以病人通常在长时间观察及排除其他疾病后才能确立诊断。由于老年人各个系统储备功能下降,更容易出现功能减退及不可逆性改变,而延误诊断及治疗会增加病人的死亡率,所以对于临床功能减退的老年不明原因发热,早期识别、及时合理的初始经验性治疗显得尤为重要。

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