心脏移植供心热灌注维护系统研究进展

柴军武（天津市第一中心医院心血管外科，天津市临床医学器官移植研究中心，天津 300192）

心脏移植已成为终末期心力衰竭患者挽救生命的唯一有效治疗措施。自1967年南非专家首次成功完成心脏移植手术后，目前全球已累积完成超过100 000例心脏移植，每年全球完成5 000例以上心脏移植。随着心力衰竭患者数量逐步增加及心脏移植手术技术逐步成熟，供体短缺问题已成为制约临床心脏移植的瓶颈，如何能够扩大心脏供体来源显得尤为重要。供心热灌注保存无疑可以扩大心脏供体来源，目前在澳大利亚与欧洲已经有批准商业化应用的热灌注保存系统，而北美正处于临床观察中，尚未批准上市。

1 背 景

在过去的十年中，美国、英国及其他西方国家心脏移植数量急剧下降，而患者数量却逐年增加。随着对器官需求的增加，外科医生被迫扩大供体筛选标准，如放宽供体年龄、吸烟史、心脏骤停时间等指标，以及选择静脉注射毒品史供心等边缘供体。国际心脏和肺移植（International Society for Heart and Lung Transplantation， ISHLT）注册资料显示，心脏移植后30天病死率为8%，原发性移植物功能衰竭（primary graft failure， PGF）是主要的死亡原因。捐献者年龄和缺血时间的延长是导致PGF的主要因素。ISHLT注册资料显示， 缺血时间超过3小时PGF的发生风险增加一倍［1］。

目前在英国，由于年龄和缺血时间较长的因素，仅25%的供体心脏可用于移植。证据显示增加供体的年龄和缺血性时间增加PGF的发生风险，如何能够利用边缘心脏迫在眉睫［2］。在早期的心脏移植，供体器官保存的方法非常有限。冷藏是一种简单、廉价和可重复使用的方法。全球超过100 000例心脏移植均用冷缺血储存，目前国际普遍采用此种方法，但冷缺血性存储过程中无氧代谢导致术后心功能下降［3］。连续机械灌注低温保护虽然可以提供相对较好的保存效果，但因持续灌注导致心肌水肿，术后舒张功能严重受损。

2 TransMedics器官维护系统

TransMedics（马萨诸塞州，美国）器官维护系统（organ care system， OCS）是基于供体心脏保存而研发的便携式心脏保存灌注系统，这是第一个商用常温灌注系统来实现捐献者心脏的长途转运。灌注液是由胰岛素、抗菌药物、甲泼尼龙、碳酸氢钠、复合维生素和新鲜的血液捐献者等构成，由专用的灌注泵维持灌注流量，加热器维持灌注液在正常体温状态。

在捐献者全身肝素化后，主动脉阻断之前，获取1.5 L左右血液，捐赠者血液通过一个特殊过滤器形成灌注液。获取心脏过程需要500 ml冷心脏停跳液提供早期心机保护，其余获取过程与传统方法一致［4］。离断的供心主动脉连接于一个特殊设计的主动脉端连接器，肺动脉主干连接于一软胶管。主动脉端与灌注端口相连接，灌注管路与心脏共同放置于器官保存箱中。当供心恢复温血灌注后，心脏逐步恢复窦性心律，或通过自带除颤仪除颤后恢复窦律。心脏开始跳动后，闭合上下腔静脉，而冠状静脉窦血返回右心房流入右心室，右室将血泵入氧合器，血液经氧合后汇入储血池，氧合血通过泵再次泵入主动脉根部。通过无线操作控制台，可以控制灌注流量、压力等，而显示器可显示全面的信息，包括主动脉压力、冠状动脉流量、红细胞比容、温度、氧饱和度。温血灌注液包含腺苷、肾上腺素等用于维持生理的血管张力与循环儿茶酚胺水平。在转运过程中，主动脉压力维持在65～90 mmHg（1mmHg＝ 0.133 kPa）， 而 冠 脉 流 量 在 650～850 ml/min［5］。

3 热灌注系统供心评估

OCS旨在维护心脏功能，并能够在移植之前评估心脏功能，以确定是否适合移植。在OCS中心脏恢复跳动后，可不断评估主动脉压力，冠状血流和乳酸水平。 动静脉乳酸水平至少每小时检测一次，以便随时调整。在回顾分析49例OCS维护的临床心脏移植中，移植前乳酸水平是极为重要的预测指标［6］。乳酸水平上升至5 mmol/L以上时应仔细评估心脏功能。早期通过OCS维护的14例供心，其中12例患者顺利进行了心脏移植，另外2例均因为乳酸水平过高而放弃移植。病理解剖发现在乳酸为5.15 mmol/L的供心存在冠脉三支血管重度狭窄，而乳酸结束值为10 mmol/L者组织病理学显示心肌挫伤［7］。在OCS Ⅱ期临床试验中，79例供心维护，3例供心由于乳酸指标过高而被弃用。弃用组动脉乳酸值为（5.3±0.4） mmol/L，而移植组为（2.3±0.9） mmol/L。所有移植组术中均顺利脱离体外循环。临床试验及进一步的动物实验提示动脉乳酸超过5 mmol/L被认为不适合移植。尽管乳酸是OCS设备评估心脏基础，但血液动力学的参数不可忽视，即使乳酸指标可以接受，但供体心脏持续高灌注压对供心也可造成极大损害［8］。

4 热灌注维护系统的优劣

热灌注最大的优势在于运输过程中减少心脏冷缺血时间，扩大边缘供体。在澳大利亚， 经过OCS系统维护10.5小时的供心被成功移植。与传统的冷藏相比，热灌注提供了更多的灵活性、多中心供体的协调以避免延长缺血时间。另一个明显的优势是外科医生可以通过OCS系统评估供心的质量。

随着OCS技术的逐步完善，在供体心脏移植之前将能够彻底评估代谢，生化、解剖和机械的功能。例如，利用OCS设备可以通过冠状动脉造影检查出隐匿的冠状动脉疾病［9］。超声心动的评估，以及血管内超声系统评估供心。

OCS供体心脏的维护需要额外的手术人员、技术支持人员、专有设备、合适运输和收集供体血液灌注等。相比冷静态保存技术，OCS系统费用较高。然而，更多潜在价值不容忽视，OCS供心用于移植后可降低PGF的发生率。冷缺血时间每增加1小时，患者死亡的风险增加25%。类似来自美国的研究显示，缺血性时间每减少1小时，生存时间增加2.2年［9］。心脏移植受者术后出现PGF，需要延长体外循环时间，甚至体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）辅助，延长重症监护住院时间，其心脏移植成本成倍提高。如果供心通过OCS维护，降低PGF的发生率，在经济实用上是合理的。在早期OCS应用发现，很多OCS供心不能被移植，可能因为灌流液中的高浓度的血管收缩药物存在于供体血液，在收集供体血液之前避免使用缩血管药物。另一个可能的危害在于持续心脏灌注导致心肌水肿。体外实验中显示当晶体溶液灌注心脏，因心肌水肿可使得心功能下降10%［10-11］。当血液的灌流液提高胶体渗透压，水肿明显减少，同时为减少心肌水肿的发生，TransMedics OCS已经开发出一种同步模式， 根据心电图在心脏舒张期时灌注心脏供体，这可以降低的主动脉根部压力减小水肿发生。

5 临床研究

TransMedics OCS已经在全球7个国家使用，205例患者在16个心脏移植中心接受了OCS维护的心脏移植。PROTECT Ⅰ是早期欧洲多中心前瞻性临床研究来评估心脏移植的OCS的实用性，研究对象选择英国和德国多中心2006年1月-2007年2月期间使用OCS维护的心脏移植，主要观察患者术后30天生存率及移植物的生存率。结果显示，25例供体心脏使用OCS设备，其中5例心脏供体因不符合供体标准被排除。20例合格的心脏移植供体年龄为（34.2±10.1）年。总的平均缺血性时间为（76.0±19.7）分钟，OCS时间为（222±54）分钟。20例受体中有19例首次顺利脱离体外循环，另1例患者进行二次转机后成功脱离。5例患者出现术后并发症，术后2例患者病理诊断出现排斥反应而行主动脉内气囊泵（intra-aortic balloon pump，IABP）辅助，2例因出现低心排而行IABP，另1例出现脑出血，20例患者术后30天的生存率为 100%［6］。

PROTECT Ⅱ是美国另一项多中心临床研究，研究机构包括匹兹堡大学医疗中心，芝加哥大学医院，俄亥俄州克利夫兰诊所和加州大学洛杉矶分校，主要观察移植30天不良事件。结果显示2007年4月-2008年2月，共有14例供心通过OCS系统维护，13例供心顺利移植，另1例被弃用。11例顺利恢复，另两例患者出现术后PGF，1例成功进行了再次移植，而另1例术后第2天死亡。重症监护室治疗时间为（8.5±8.0）天，插管持续时间为（4.7±7.0）天，总住院时间为（11.2±11.9）天。虽然这个实验的样本量小，结合欧洲PROTECT Ⅰ的研究结果，美国食品和药物管理局批准在美国进行PROCEED Ⅱ临床研究。PROCEED Ⅱ是一个前瞻性、随机、国际多中心研究，重点在于比较OCS与传统冷藏保存的安全性和临床结果。主要终点仍是30天的患者和移植物存活，另外还有心脏相关的不良事件的发病率、排斥发病率和重症监护的持续时间。临床结果显示：30天的患者生存率为93%，达到了传统的冷保存心脏移植的临床效果［5，8］。

6 心脏死亡捐献（donation after cardiac death，DCD）与OCS

在过去的十年中，心脏死亡捐献者逐步增加，如果能够利用DCD供心将极大的扩大供体来源，据估计，使用DCD心脏可能会增加11%～15%的心脏移植。而对于DCD捐献者，文献报道对于DCD供心热缺血时间在30分钟以内行心脏移植是可行的［13］。能否采用DCD心脏移植，主要与供心体外功能和代谢的评估有关，而OCS将可以完成供心评估。随着热灌注供心评估系统的完善，DCD供体将在临床得到应用［14］。

总之，心脏热灌注维护系统（OCS）将有效评估并利用边缘供心，实现相对长时间的转运与保存，减少与缺血时间相关的术后并发症，使得DCD供心利用成为可能。