免疫检查点抑制剂耐药机制及耐药后治疗策略的研究进展

曾玉兰 刘洋洋 梁金燕 谷飞飞 综述 刘 莉 审校

·综 述·

免疫检查点抑制剂耐药机制及耐药后治疗策略的研究进展

曾玉兰 刘洋洋 梁金燕 谷飞飞 综述 刘 莉 审校

免疫检查点抑制剂(Immune-checkpoint blockers，ICBs)治疗已在多种肿瘤中获得了较好的疗效，患者生活质量明显改善。然而，并不是所有接受ICBs治疗的病人在病灶控制、症状改善和生存时间等方面均获益，很多患者对首次使用ICBs治疗一段时间后出现的耐药现象，是目前临床面临的难题。本综述列举了原发性耐药和获得性耐药可能的原因。原发性耐药包括肿瘤微环境、癌细胞本身及其他相关因素；获得性耐药包括非经典的免疫共抑制分子继发性过表达、抗原提呈信号通路异常及T细胞活化杀伤功能异常等。并阐述了可能存在的多种新型联合治疗方式，包括联合放化疗及联合靶向治疗等措施。

肿瘤免疫治疗；免疫检查点抑制剂；原发性耐药；获得性耐药

美国癌症学会最新报道，估计美国2016年新增癌症患者约168万[1]，肿瘤问题仍然十分严峻。免疫生物治疗已经成为继手术、放化疗及靶向治疗之后的又一大疗法，尤其以免疫检查点抑制剂(Immune-checkpoint blockers，ICBs)治疗显著的临床疗效而备受瞩目，已被证明多种类型的肿瘤中有良好疗效。T细胞在肿瘤特异性抗原的刺激下，通过三个步骤完成对肿瘤的“免疫监视”作用：(1)外周淋巴结中的树突状细胞(Dendritic Cells，DC)激活；(2)到达并浸润肿瘤组织；(3)识别并杀伤肿瘤细胞。上述三个步骤受到激活信号和抑制信号(检查点)的平衡调控。抑制信号占优势时，T细胞的抗肿瘤效应就会减弱致肿瘤进展，而ICBs能够阻断这些抑制信号，恢复T细胞的杀伤活性[2]。但是，不同的肿瘤类型响应ICBs会产生一定程度的异质性[3]。有报道称使用抗PD-1抗体治疗的患者耐药率高达60%，包括原发性及获得性耐药[4]。由此可见很多患者对首次使用ICBs治疗反应差或用药一段时间后出现的耐药现象，是导致其有效率较低、疾病控制时间较短等诸多问题的主要原因。

1 原发性耐药

原发性耐药即患者对首次使用ICBs治疗效果不明显，截止目前的临床数据显示，靶向CTLA-4抗体Ipilimumab治疗的患者有效率约为15%[5]；而靶向PD-1/PD-L1轴的抗体Pembrolizumab或Nivolumab治疗的患者有效率很少超过40%，且其中有大量的部分应答[6]，分析其原因主要为以下几点。

1.1 肿瘤微环境

我们普遍认为肿瘤微环境(Tumor microenvironment，TME)的形成是由于癌症细胞倾向于与组织周围的基质、基质细胞以及免疫细胞协同分化共同作用导致，其包括Treg细胞、Th2细胞、髓系来源抑制细胞(MDSCs)等。这些细胞会分泌一些因子抑制T细胞发挥抗肿瘤作用[7-8]。TME中的MDSCs分泌的IDO酶分解色氨酸生成犬尿氨酸，而犬尿氨酸能够抑制T细胞的克隆增殖并促进其发生失活效应以及细胞凋亡[9]。基质细胞分泌的某些成分能够通过表观遗传修饰的方式下调T细胞中CxcL9以及CxcL10的表达，导致T细胞难以跨越屏障进入TME中对癌细胞进行杀伤[10]。此外，由于TME中缺少能够表达IFN-γ的DC，因此T细胞的激活会受到明显的影响，人为地提高IFN-γ的表达水平，而能够有效促进激活的T细胞向肿瘤组织的迁移[11-12]。

1.2 癌细胞本身

1.2.1 致瘤信号通路 信号通路改变可能会影响ICBs治疗疗效。在黑色素瘤细胞中，由于趋化因子CCL4的缺失，癌基因Wnt-β-catenin的表达能够抑制CD103+DC向TME中的浸润[13]。在典型的霍奇金淋巴瘤中，染色体9p24.1扩增会增加PD-1配体，包括PD-L1和PD-L2的丰度，通过Janus激酶2-信号转导子和转录信号激活子可进一步诱导其增加[14]。在肺癌中，EGFR可能通过p-ERK1/2/p-c-Jun通路活化上调PD-L1表达[15]。

1.2.2 代谢状态 皮肤癌、乳腺癌和大肠癌细胞经常会产生大量前列腺素E2(PGE2)，减弱免疫系统，帮助癌细胞进行隐藏[16]。而且肿瘤和T细胞竞争葡萄糖，限制了T细胞代谢，包括mTOR活性、糖酵解能力和IFN-γ生产[17]。另外发现提高CD8+T细胞中的胆固醇含量，能增强其杀伤能力[18]。故肿瘤细胞的代谢改变可能是耐药的机制之一。

1.2.3 高突变负荷或新生抗原负荷 突变会导致很多与之相关的新生抗原或表位，这些肿瘤呈现出的特征将有可能呈递给免疫系统。目前普遍认为突变负荷与病人生存率改善存在相关性，目前研究发现病人肿瘤组织中DNA修复基因BRCA2的突变、DNA错配修复基因突变、非同义突变等的大部分患者对治疗产生了非常好的反应[19-24]。一些研究[21-24]还观察到吸烟是影响PD-1/PD-L1抗体疗效的一个因素。认为吸烟患者基因突变多且复杂，免疫治疗效果可能更好。

1.2.4 PD-L1蛋白表达 PD-L1蛋白表达能否预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，目前还没有确定答案。有研究显示在肺腺癌患者中，PD-L1表达是Nivolumab获益的预测因子，而在鳞癌患者中Nivolumab的获益与PD-L1表达无关[25-26]。Ilie等[27]发现肺活检相对手术切除组织低估了PD-L1的表达水平。Keisuke等[28]发现PD-L1蛋白表达增强与一些癌细胞中第9号染色体的特定部位发生的重复、倒位和易位的遗传变异有关。今后，可能需要更大样本量，更加规范的PD-L1检测及评价方法来深入探索两者的关系。

1.3 其它因素

除了TME以及癌细胞自身的特征以外，患者的基因缺失也影响ICBs的疗效，Gao等[29]发现了anti-CTLA-4(Ipilimumab)治疗无反应的患者中存在IFN-γ信号途径基因的缺失，IFN-γ受体1(IFNGR1)敲除的转移性黑色素瘤细胞，IFN-γ介导的抑制细胞增殖和细胞凋亡作用减弱，并减少抗CTLA-4治疗的反应性引起原发性耐药。

此外，其它一些生理特征也影响ICBs的疗效：(1)代谢因素，比如激素水平和内分泌紊乱、应激反应、肥胖及糖尿病等；(2)环境因素，比如饮食、肠道微生物等；(3)年龄、慢性感染背景、免疫抑制、吸烟、其他药物的干扰和遗传多态性等[30]。

2 获得性耐药

在TME中，获得性耐药机制大多数是通过影响T细胞活性来表现的，与上调其他免疫检查点、基因缺陷或者基因突变有关。有文献统计黑色素瘤患者PD-1抑制剂Pembrolizumab的治疗后耐药率为35.7%[31]，相关原因描述如下。

2.1 非PD-L1的免疫共抑制分子继发性过表达

Koyama等[32]通过突变KRAS或EGFR两个基因构建了两种小鼠肺腺癌模型证实抗PD-1抗体治疗会上调T细胞TIM-3的表达，且呈现明显时间依赖性。并且作者通过2例曾接受抗PD-1治疗后疾病进展的肺腺癌患者的标本进行了验证研究，其表型与源自5例未接受抗PD-1治疗及11例单纯手术切除的非小细胞肺癌患者的免疫细胞相比，虽然仍有约一半的CD4+和CD8+T细胞表达PD-1，但是这两例病人T细胞TIM-3的表达量明显偏高。TIM-3的上调可能只发现了PD-1耐药原因的“冰山一角”，像LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT、BTL-A等检查点分子的表达可能也发挥了重要的作用，也许在不久的将来都会被慢慢的揭示。

2.2 抗原提呈信号通路异常及T细胞活化杀伤功能异常

Jesse等[31]搜集了复发病人的黑色素瘤活体组织切片，并且分析比较了Pembrolizumab治疗前后肿瘤细胞的全基因组序列，结果检测到的遗传变异与两个信号通路有关。第一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对IFN-γ的响应，影响了免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，涉及了JAK1和JAK2编码基因的功能缺失突变，都同时伴有相同染色体杂合性缺失，与基线黑色素瘤细胞株相比，IFN-γ信号通路(JAK2/STAT/IRF1)失活及免疫相关分子PD-L1和MHC-I表达下调。第二个通路的改变与CTL的逃逸机制相关，主要通过影响抗原提呈从而参与免疫系统对肿瘤细胞的识别，涉及了B2M基因的缺失，它编码β2微球蛋白，是MHC-I分子的组成部分。

Stefani等[13]发现49%的无T细胞浸润黑色素瘤的样本呈现出高水平的β-catenin活性且6个β-catenin的靶基因也有显著的升高。另外2016年的ASCO会议Diana Miao报道了[33]一位经PD-1抗体Pembrolizumab治疗后转移灶持续增大的子宫平滑肌肉瘤患者具有一个PTEN基因的完全失活，而原发灶却有一半的PTEN正常表达。这些都揭示了β-catenin的靶基因和PTEN基因突变可能是获得性耐药的机制之一。

3 治疗策略

ICBs耐药后治疗目前还没有标准的治疗方案，尽管组合更多的疗法可以改善结果，但副作用发生的风险也随之增加。基于目前的研究状况，主要从以下几个方面进行治疗。

3.1 联合放疗

放疗可以导致TME中癌细胞免疫原性死亡，继而导致促免疫原性效应，增加肿瘤细胞抗原提呈、增加趋化分子释放和招募效应T细胞至TME中[34]。在小鼠模型中发现加了放疗后，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，可以再次恢复对这类药物的敏感性[35]。Bernstein等[36]分析表明免疫治疗联合单次高剂量SABR能够增强宿主免疫力，降低淋巴结侵犯和远处转移，从而获得较高的治愈率。也有学者提出利用三重威胁即放疗、靶向CTLA4和PD-1信号通路疗法治疗转移性黑色素瘤，可以在更多的患者中取得很好的疗效[37]。联合放疗增强免疫系统对疾病的攻击，非常具有前景性。

3.2 联合化疗

某些细胞毒化疗药物被认为有免疫学调节特性，主要通过干扰TME，破坏肿瘤血管、消除抑制性细胞及增加效应T细胞等途径发挥有效的抗肿瘤免疫反应。如吉西他滨通过抑制Treg增强肿瘤细胞免疫治疗、小剂量5-FU通过调节MDSCs增加细胞免疫治疗疗效和奥沙利铂诱发免疫原性细胞死亡等[38-40]，此疗法仍需要大量的进一步的临床试验。

3.3 联合靶向治疗

靶向疗法能够通过癌症-免疫循环中的一些环节来增强联合作用，如通过增强肿瘤抗原性和T细胞启动、运输及浸润等[41]。Sharma等[42]研究表示免疫治疗与靶向治疗相结合可以更好地提高癌症患者的疗效，如MAPK抑制剂能够通过促进肿瘤表面抗原的表达与肿瘤免疫治疗起到协同作用，VEGF抑制剂能够通过促进树突状细胞的活化与肿瘤免疫治疗起到协同作用。Pembrolizumab联合BRAF抑制剂在小鼠黑色素瘤中显示出协同作用，并且有研究观察到BRAF抑制剂和免疫治疗的组合可能是在高转移性黑素瘤患者中提供持久反应的策略[43-44]。然而很多数据又显示随着不同药物对患者的施用也会增加更大的副作用。Oxnard等[45]研究了14例口服不可逆选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)AZD9291与Durvalumab的组合的NSCLC T790M耐药性突变阳性患者，最后出现腹泻(50%)，呕吐(50%)，贫血(45%)和三例肺炎(21%)。也许是肿瘤基因组的多样性导致许多组合疗法出现不同的结局，未来还需大量的临床实验做进一步研究。

3.4 联合多种ICBs

Anti-PD1和anti-CTLA4联合使用，可以同时增强淋巴结中T细胞的成熟和T细胞的活化，进而增强对肿瘤细胞的杀伤能力，已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗。但是CTLA-4毒副作用仍较大，需要仔细权衡利弊。Wolchok等[46]发现联合anti-PD1(Nivolumab)和anti-CTLA4(Ipilimumab)治疗黑色素瘤总的1年和2年生存率是82%和75%；17%的患者完全缓解；36周之后，42%的患者肿瘤减少80%；但3到4级副作用高达53%。目前除CTLA4、PD1及PD-L1抗体已经获得批准外，一些其它检查点受体和配体靶向的临床试验也在不断增加，包括TIM3、LAG3、B7H3、CD39、CD73以及腺苷A2a受体等[47]，其中的一些检查点与PD-L1共表达，为这类双重阻断疗法提供了依据。但并没有直接的数据支持联合多种ICBs可以抵抗耐药。

3.5 其他

溶瘤病毒裂解肿瘤细胞会释放抗原，进而激发免疫反应，一期临床试验中安进公司的溶瘤病毒产品T-Vec和CTLA-4抗体(Ipilimumab)联合使用有效率可以提高到50%[48]。不过这是小样本临床数据，需要进一步的二期及三期临床试验数据。用IL-21处理在体外分离和纯化的肿瘤特异性T细胞，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解[49]，提示联合细胞治疗的前景性。

此外，针对ICBs治疗后耐药的患者，有条件的可以通过再次活检，用全基因组测序等方法分析其耐药原因。如上所述，如果是TIM-3扩增导致的耐药，可用PD-1抗体联合TIM-3抑制剂。如果是JAK2突变导致的耐药，可用JAK2抑制剂，目前这些药物尚在临床试验中，不久的将来，或许可以很好地帮助患者克服耐药。

4 小结与展望

免疫治疗相对于传统放化疗及靶向治疗具有更大的优势，已成为黑色素瘤、晚期NSCLC等多种恶性肿瘤的有效治疗手段。然而，耐药现象不可避免地发生，使免疫治疗的应用产生了瓶颈。怎样看待肿瘤的异质性，怎样选择合适的生物学标记物，怎样从全基因组测序、基因表达分析和免疫表型数据等角度发现耐药机制，寻找适合免疫治疗的患者，以达到更好的治疗效果都是值得未来探讨的话题。

1 Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2016[J].CA Cancer J Clin，2016，66(1)：7-30.

2 Joyce JA，Fearon DT.T cell exclusion，immune privilege，and the tumor microenvironment[J].Science，2015，348(6230)：74-80.

3 Kelderman S，Schumacher TN，Haanen JB.Acquired and intrinsic resistance in cancer immunotherapy[J].Molecular Oncology，2014，8(6)：1132-1139.

4 O′Donnell JS，Long GV，Scolyer RA，et al.Resistance to PD1/PDL1 checkpoint inhibition[J].Cancer Treatment Reviews，2017，52：71-81.

5 Robert C，Thomas L，Bondarenko I，et al.Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[J].N Engl J Med，2011，364(26)：2517-2526.

6 Hamid O，Robert C，Daud A，et al.Safety and tumor re-sponses with lambrolizumab(anti-PD-1)in melanoma[J].N Engl J Med，2013，369(2)：134-144.

7 Hanahan D，Coussens LM.Accessories to the crime：functions of cells recruited to the tumor microenvironment[J].Cancer Cell，2012，21(3)：309-322.

8 Coussens LM，Zitvogel L，Palucka AK.Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation：a magic bullet?[J].Science，2013，339(6117)：286-291.

9 Holmgaard RB，Zamarin D，Munn DH，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase is a critical resistance mechanismin anti-tumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4[J].J Exp Med，2013，210(7)：1389-1402.

10 Nagarsheth N，Peng D，Kryczek I，et al.PRC2 epigenetically silences Th1-Type chemokines to suppress effector T-cell trafficking in colon cancer[J].Cancer Res，2016，76(2)：275-282.

11 Diamond MS，Kinder M，Matsushita H，et al.Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors[J].J Exp Med，2011，208(10)：1989-2003.

12 Fuertes MB，Kacha AK，Kline J，et al.Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+ T cell responses through CD8α+ dendritic cells[J].J Exp Med，2011，208(10)，2005-2016.

13 Spranger S，Bao R，Gajewski TF.Melanoma-intrinsic beta-catenin signalling prevents anti-tumour immunity[J].Nature，2015，523(7559)：231-235.

14 Ansell SM，Lesokhin AM，Borrello I，et al.PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin′s lymphoma[J].N Engl J Med，2015，372(4)：311-319.

15 Chen N，Fang W，Zhan J，et al.Up-regulation of PD-L1 by egfr activation mediates the immune escape in GFR-driven NSCLC：Implication for optional immune targeted therapy for NSCLC patients with EGFR mutation[J].J Thorac Oncol，2015，10(6)：910-923.

16 Zelenay S，van der Veen AG，Bottcher JP，et al.Cyclooxygenase-dependent tumor growth through evasion of immunity[J].Cell，2015，162(6)：1257-1270.

17 Chang CH，Qiu J，O′Sullivan D，et al.Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression[J].Cell，2015，162(6)：1229-1241.

18 Yang W，Bai Y，Xiong Y，et al.Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism[J].Nature，2016，531(7596)，651-655.

19 Rizvi NA，Hellmann MD，Snyder A，et al.Cancer immunology.Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer[J].Science，2015，348(6230)：124-128.

20 Le DT，Uram JN，Wang H，et al.PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J].N Engl J Med，2015，372(26)：2509-2520.

21 Rizvi NA，Hellmann MD，Snyder A，et al.Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer[J].Science，2015，348(6230)：124-128.

22 Melero I，Lasarte JJ.Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade[J].N Engl J Med，2015，372(8)：783.

23 Yadav M，Jhunjhunwala S，Phung QT，et al.Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing[J].Nature，2014，515(7528)：572-576.

24 Gubin MM，Zhang X，Schuster H，et al.Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J].Nature，2014，515(7528)：577-581.

25 Brahmer J，Reckamp KL，Baas P，et al.Nivolumab versus Docetaxel in advancedsquamous-cell non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2015，373(2)：123-135.

26 Brahmer J，Reckamp KL，Baas P，et al.Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2015，373(3)：123-135.

27 Ilie M，Long-Mira E，Bence C，et al.Comparative study of the PD-L1 status between surgically resected specimens and matched biopsies of NSCLC patients reveal major discordances：a potential issue for anti-PD-L1 therapeutic strategies[J].Ann Oncol，2016，27(1)：147-153.

28 Kataoka K，Shiraishi Y，Takeda Y，et al.Aberrant PD-L1 expression through 3′-UTR disruption in multiple cancers[J].Nature，2016，534(7607)：402-406.

29 Gao J，Shi LZ，Zhao H，et al.Loss of IFN-gamma pathway genes in tumor cells as a mechanism of resistance to anti-CTLA-4 therapy[J].Cell，2016，167(2)：397-404.

30 Pitt JM，Vetizou M，Daillere R，et al.Resistance mechanisms to immune-checkpoint blockade in cancer：tumor-intrinsic and-extrinsic factors[J].Immunity，2016，44(6)：1255-1269.

31 Zaretsky JM，Garcia-Diaz A，Shin DS，et al.Mutations associated with acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma[J].N Engl J Med，2016，375(9)：819-829.

32 Koyama S，Akbay EA，Li YY，et al.Adaptive resistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation of alternative immune checkpoints[J].Nature Communications，2016，7：10501.

33 Miao D，Adeegbe D，Rodig SJ，et al.Response and oligoclonal resistance to pembrolizumab in uterine leiomyosarcoma：Genomic，neoantigen，and immunohistochemical evaluation[J].Chicago：ASCO Annual Meeting，2016.

34 Vatner RE，Cooper BT，Vanpouille-Box C，et al.Combinations of immunotherapy and radiation in cancer therapy[J].Front Oncol，2014，4：325.

35 Twyman-Saint Victor C，Rech AJ，Maity A，et al.Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer[J].Nature，2015，520(7547)：373-377.

36 Bernstein MB，Krishnan S，Hodge JW，et al.Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy(ISABR)：a curative approach?[J].Nature Reviews Clinical Oncology，2016，13(8)：516-524.

37 Twyman-Saint Victor C，Rech AJ，Maity A，et al.Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer[J].Nature，2015，520(7547)：373-377.

38 Antonia SJ，Brahmer JR，Gettinger SN，et al.Nivolumab(anti-PD-1；BMS-936558，ONO-4538)in combination with platinum-based doublet chemotherapy(PT-DC)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].Chicago：ASCO Annual Meeting，2015.

39 Vincent J，Mignot G，Chalmin F，et al.5-Fluorouracil selectively kills tumor-associated myeloid-derived suppressor cells resulting in enhanced T cell-dependent antitumor immunity[J].Cancer Res，2010，70：3052-3061.

40 Tesniere A，Schlemmer F，Boige V，et al.Immunogenic death of colon cancer cells treated with oxaliplatin[J].Oncogene，2010，29(4)：482-491.

41 Hughes PE，Caenepeel S，Wu LC.Targeted therapy and checkpoint immunotherapy combinations for the treatment of cancer[J].Trends Immunol，2016，37(7)：462-476.

42 Sharma P，Allison JP.Immune checkpoint targeting in cancer therapy：toward combination strategies with curative potential[J].Cell，2015，161(2)：205-2144.

43 Wahid M，Akhter N，Jawed A，et al.Pembrolizumab′s non-cross resistance mechanism of action successfully overthrown ipilimumab[J].Crit Rev Oncol Hematol，2017，111：1-6.

44 Spagnolo F，Ghiorzo P，Orgiano L，et al.BRAF-mutant melanoma：treatment approaches，resistance mechanisms，and diagnostic strategies[J].Onco Targets Ther，2015，8：157-168.

45 Oxnard GR，Ramalingam SS，Ahn M，et al.Preliminary results of TATTON，a multi-arm phase Ib trial of AZD9291 combined with MEDI4736，AZD6094 or selumetinib in EGFR-mutant lung cancer[J].Chicago：ASCO Annual Meeting，2015.

46 Wolchok JD，Kluger H，Callahan MK，et al.Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma[J].N Engl J Med，2013，369(2)：122-133.

47 Topalian SL，Taube JM，Anders RA，et al.Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy[J].Nat Rev Cancer，2016，16(5)：275-287.

48 Puzanov I，Milhem MM，Minor D，et al.Talimogene laherparepvec in combination with ipilimumab in previously untreated，unresectable stage ⅢB-Ⅳ melanoma[J].J Clin Oncol，2016，34(22)：2619-2626.

49 Chapuis AG，Roberts IM，Thompson JA，et al.T-cell therapy using interleukin-21-primed cytotoxic T-cell lymphocytes combined with cytotoxic T-cell lymphocyte antigen-4 blockade results in long-term cell persistence and durable tumor regression[J].J Clin Oncol，2016[Epub ahead of print].

(收稿：2016-09-28)

Advances in drug resistance mechanism of immunological checkpoint inhibitors and post-drug resistant therapeutic strategy

ZENGYulan，LIUYangyang，LIANGJinyan，GUFeifei，LIULi

The Cancer Center of Affiliated Union Hospital at Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China

Immune-checkpoint blockers(ICBs)have been well

in a variety of tumors，and the quality of patient life has improved significantly.However，the reasons why not all patients treated with ICBs benefit from lesion control，symptom improvement，and survival time.Many patients are resistant to the first time when they have been using ICBs for a period of time.This is a clinical challenge.This review lists possible causes of primary drug resistance and acquired resistance to ICBs.The primary resistance is associated with several mechanisms，including tumor microenvironment，cancer cells themselves and other related factors.The acquired resistance includes nonclassical immunoprecipitation molecules secondary overexpression，abnormalities of antigen presenting signal pathway and dysfunction of T cell activation killer.Finally，we have described a variety of possible new combination of treatment，including combined radiotherapy and chemotherapy，and combined targeted therapy with other measures.

Cancer immunotherapy；Immune-checkpoint blockers；Primary drug resistance；Acquired drug resistance

国家自然科学基金资助项目(81372260)

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心(武汉 430022)

曾玉兰，女，(1992-)，硕士研究生，从事肺癌免疫方面的研究。

刘莉，E-mail：liulist2013@163.com

R734.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.012