青蒿素类化合物专利格局分析＊

扆铁梅，王彦峰，刘海波

（1.北京市科学技术情报研究所 北京 100048；2.中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所 北京 100193）

中药青蒿为一年生菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分，性寒，味苦，有解暑退蒸、凉血及截疟等功效[1-3]。20世纪70年代以屠呦呦为代表的一批中国科研人员对青蒿素及其衍生物的抗疟效用做了深入研究，获得了全世界的认可[4,5]。青蒿素及其衍生物的研究成果众多[6,7]，对其进行系统梳理，可以了解青蒿素类衍生物当前的产业格局和开发前景，相关的专利文献资源作为重要的科技文献来源之一，亦有分析的必要[8]。

本研究选择青蒿中的三种重要化合物：青蒿素（Artemisinin）、青蒿酸（Artemisinic Acid）和青蒿乙素（Arteannuin B）进行专利的文献学分析。

1 数据源

采用INCOPAT合享专利信息服务平台（合享新创）、CNIPR中外专利数据库服务平台（知识产权出版社）、Patentics专利检索平台（索意互动）和万象云（科华万象）作为数据来源。检索的范围包括全球范围内公开的发明和实用新型专利。三种化合物的检索关键词及其扩展同义词主要包括：中/英文别名、中/英文系统命名、化学式、Derwent及其他数据库分类代码等内容（表1）。

得到检索结果后，利用Espacenet数据库查询同族专利信息，并整理了扩展专利族＊＊＊。最后，剔除不符合主题的数据，得到的专利数据集如表2所示。

表1 检索关键词

表2 专利检索结果基本信息

2 专利分析

2.1 历史与趋势

本研究分别统计了三种化合物专利发展状况相关的年专利族量、专利族累积量等指标，并利用Logistic模型分析了青蒿素和青蒿酸的技术生命周期（青蒿乙素专利族过少）。由于专利申请公开有滞后性，导致近两年数据失真，因此排除了这一时期的数据。

专利技术生命周期一般分为4个阶段：技术萌芽期、技术成长期、技术成熟期以及技术衰退期。根据拟合结果，2种化合物目前处于不同的发展阶段。

青蒿素的专利技术生命周期约处于成长到成熟期之间（图1、图2），是专利申请增长最快的时间段，还有至少约35.05%的发展空间。青蒿酸的专利技术生命周期约处于成熟到衰退期之间的过渡期，专利申请增长较慢，在取得重大突破之前，发展空间只剩最多约17.74%（图3、图4）。

2.2 应用功效

本研究利用国际专利分类（International Patent Classification，IPC）信息中包含的功效信息，借助正则表达式，统计了有IPC的检索结果的应用功效侧重点（表3-表8）。IPC号一般包含5层及以上分类信息，其中A61P小类含义是“化合物或药物制剂的特定治疗活性”，其中的大组侧重于宏观角度，小组侧重于具体疾病。

从宏观层面分析（表3），青蒿素最受关注的方面包括抗寄生虫、抗肿瘤和抗感染，其他方面的相对较少。而从微观的层面分析（表4），最受关注的方面包括抗疟、抗原生动物、抗病毒、抗细菌和抗真菌。

从宏观的层面分析（表5），青蒿乙素最受关注的方面包括抗肿瘤、治疗皮肤疾病、治疗免疫或过敏性疾病、“非中枢性止痛，退热或抗炎”。而从微观的层面分析（表6），最受关注的方面包括免疫抑制和白血病。

从宏观的层面分析（表7），青蒿酸最受关注的方面包括治疗代谢疾病、抗肿瘤、抗感染及护理皮肤。而从微观的层面分析（表8），最受关注的方面包括减食欲、皮肤美白、抗细菌、抗病毒、抗真菌、抗高血糖症、抗疟和抗DNA病毒。

图1 青蒿素年专利族量及专利族累积量

图2 青蒿素年专利申请量及专利申请累积量

图3 青蒿酸年专利族量及专利族累积量

图4 青蒿酸年专利申请量及专利申请累积量

2.3 申请机构

本研究对专利申请人信息实施了规范、分类、关联分析和统计等操作。得到了三种化合物专利申请最多的10家机构的名单，并总结了其专利申请主题，详见表9、表10、表11。

青蒿素专利申请最多的机构为美国陶氏益农公司，总计300件，主题围绕具有一定农药效用的分子和中间体、组合物及其相关方法，用作杀虫剂，例如杀螨剂、杀昆虫剂、杀软体动物剂和杀线虫剂等。赛诺菲-安万特公司、JOMAA制药有限公司分别位列第2和第3名（表9）。值得一提的是，通过申请机构关联分析，发现IOTA纳米解决方案有限公司与联合利华公司存在合作或从属关系，申请专利内容与联合利华方向基本一致。注：小组及以下级别统一视为小组。

表3 青蒿素专利IPC分类A61P小类内主要大组分布

表4 青蒿素专利IPC分类A61P小类内主要小组分布*

表5 青蒿乙素专利IPC分类A61P小类内主要大组分布

表6 青蒿乙素专利IPC分类A61P小类内主要小组分布*

表7 青蒿酸专利IPC分类A61P小类内主要大组分布

表8 青蒿酸专利IPC分类A61P小类内主要小组分布*

青蒿乙素的专利申请较少，其中机构申请的有4件，详见表10。

加利福尼亚大学、赛诺菲-安万特公司、乔治敦大学、加拿大国家研究委员会是在青蒿酸专利方面申请最多的4家机构，申请的专利主题包括制备工艺、治疗病毒诱导的肿瘤和治疗病毒感染中的应用等（表11）。

2.4 高价值专利

2.4.1 以内部引证关系为指标

青蒿素检索结果的内部被引中主要有5大主题，分别由1号专利族；2、4、5、7号专利族；3、8号专利族；6号专利族；9和10号专利族组成（图5）。其中第一大主题和第二大主题的内在关联相对较强。编号与专利族首次申请的对应关系见表12。

第一大主题的核心内容是利用青蒿素及其衍生物制备包含糊状脂肪和挥发性化合物的化妆组合物的方法，并用以治疗皮肤病、抑制癌症等，研究机构包括欧莱雅（法国）化妆品集团公司及麻省理工学院等。第二大主题是利用青蒿素及其衍生物抑制癌症，研究机构包括Hauser化学研究公司、华盛顿大学和约翰·霍普金斯大学等。第三大主题的核心内容是从黄花蒿中分离青蒿素的方法。第四大主题的核心内容是利用青蒿素及其衍生物的复方治疗疟疾，及其制备方法。第五大主题的核心内容是制备青蒿素前体的方法。

青蒿乙素专利申请较少，内部引用关系也较简单（图6）。引用关系显示的只有一个主题，就是利用青蒿乙素抑制癌症，处于主题核心的机构为韩国Borm制药公司。

青蒿酸专利内部被引关系有4大主题，分别以1号专利族、2号专利族、3和4号专利族以及12号专利族为核心（图7）。4个主题的内容分别侧重于从黄花蒿分离青蒿素的方法、生产青蒿素中间体的方法、分离青蒿酸、利用酶催化生产青蒿素类衍生物。

表9 青蒿素机构申请人专利申请情况

表1 0青蒿乙素机构申请人专利申请情况

表1 1青蒿酸机构申请人专利申请情况

2.4.2 以转让量为指标

表15中是青蒿素转让信息排名前5的专利申请，保护的技术点包括：编码异戊二烯修饰酶的多核苷酸及其使用方法；生物靶向组合物及其使用方法；稠合双环咪唑；具有抗寄生虫或抗感染活性的化合物；稠合双环咪唑；用于治疗寄生虫病的化合物和组合物。

青蒿乙素的检索结果较少，没有转让的专利。青蒿酸转让信息排名前4的专利申请见表16，保护的技术点包括：编码异戊二烯修饰酶的多核苷酸及其使用方法；编码青蒿醇脱氢酶的多核苷酸及其使用方法等。

3 结果与讨论

从行业整体专利发展趋势来看，青蒿素研发领域的专利技术生命周期大体正处于技术成熟期，发展态势相对较好，正当技术成长期到技术成熟期之间的过渡时期，专利申请量大，还有较大发展空间，科研实力较强的机构可以趁机占领一些份额。青蒿酸的开发相对已经比较充分或者遇到了重大技术瓶颈，机构选择进入该领域时需要慎重。

图5 青蒿素检索结果内部扩展专利族主要引用

表1 2青蒿素检索结果内部主要被引关系

图6 青蒿乙素检索结果内部扩展专利族主要引用

图7 青蒿酸检索结果内部扩展专利族主要引用

表1 3青蒿乙素检索结果内部主要被引关系

青蒿酸用于疾病治疗的专利较少，作为制备产物及中间体的专利申请较多，转让和许可较多的专利申请主要集中在天然药物合成生物技术在该领域的应用。该领域技术已经成熟，成功应用于规模化制备中，合成生物学方法也正走向生产[9]，很难取得较大突破。因此，该领域的开发近期内空间有限，尚存的空间中应用层面的空间比制备层面的空间大。

表1 4青蒿酸检索结果内部主要被引关系

青蒿素、青蒿乙素和青蒿酸专利申请的功效较为一致，包括抗寄生虫、抗肿瘤和抗感染等。各化合物专利申请亦各有特色，例如青蒿素治疗消化系统疾病的专利申请、青蒿乙素治疗皮肤疾病的专利申请以及青蒿酸治疗代谢疾病的专利申请等。

青蒿素类化合物各个子领域的专利申请，以及各大主题模块的核心企业均具有高水平的专利申请策略。以赛诺菲-安万特公司为例，为保护药物生产技术，其专利申请涉及药物生产的全过程，包括青蒿素中间体的制备、青蒿素制备的光化学方法、青蒿素衍生物的制备方法、药物组合、药物组合物（热熔包覆、水可分散性多层医药等）的制备方法等，并且同一环节从不同角度加以保护，在可能有生产条件和销售市场的国家申请了专利以保护自身利益。这一策略有效地保证了公司的商业利益不受侵犯，值得国内企业和科研机构借鉴。

表1 5青蒿素转让信息最多的专利申请

表1 6青蒿酸转让信息最多的专利申请

1 吴叶宽,李隆云,钟国跃.青蒿的研究概况.重庆中草药研究,2004,59(2):58-65.

2 吴蜀瑶,李敏,王佳黎.青蒿根及青蒿子的本草考证及医方查考.江西中医学院学报,2013,25(2):11-13.

3 赵祎武,倪付勇,宋亚玲,等.青蒿化学成分研究.中国中药杂志,2014,39(24):4816-4821.

4 世界卫生组织.世界卫生组织专著:青蒿种植和采收质量管理规范（中文）.北京:世界卫生组织,2006.

5 世界卫生组织.World Malaria Report 2013.日内瓦:世界卫生组织,2013.

6张楠.青蒿素类药物的主要研究进展.中国药物评价,2013,30(1):13-16.

7曹慧,李国庆.青蒿素类药物的生物学活性应用研究进展.微生物学免疫学进展,2016,44(2):84-88.

8傅长青,颜祥林.专利信息在高新技术产业专利战略中的作用分析.情报探索,2006,(2):103-105.

9孔建强,王伟,程克棣,等.青蒿素的合成生物学研究进展.药学学报,2013,48(2):193-205.