鲍曼不动杆菌感染的诊断与治疗

2017-03-26 01:39宁永忠傅琪瑶王俊文
传染病信息 2017年5期
关键词:烯类舒巴坦菌素

宁永忠,杨 林,李 祥,傅琪瑶,王俊文

鲍曼不动杆菌感染的诊断与治疗

宁永忠,杨 林,李 祥,傅琪瑶,王俊文

鲍曼不动杆菌是人体正常菌群成员,近年来,该菌所致的特殊人群感染日益增加。该菌感染的诊断要符合感染性疾病诊断的一般原则,但在具体不同部位的感染,其诊断也有特殊要求;在耐药方面,要考虑异质性耐药;在治疗方面,该菌的泛耐药株对治疗构成了挑战,在预防用药、经验治疗、抢先治疗、靶向治疗等方面有一系列进展和共识。本文对上述进展作一综述。此外,本文还介绍了国内治疗最常见的两类药物舒巴坦制剂和替加环素的应用进展。

鲍曼不动杆菌;感染;耐药性;抗菌药物

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii, AB)是人体正常菌群成员,是人类感染的条件致病菌。近年随着抗生素广泛使用,侵袭性操作增加,免疫抑制剂的使用以及高龄患者和免疫低下患者的增多,使该菌已成为院内感染重要的病原菌之一,且已发展成为院内感染多重耐药(multiple-drug resistant, MDR)菌的首位[1-2],构成治疗难题和业界关注的焦点。AB在2013年美国《抗生素耐药威胁》中位列“严重威胁”首位,在2017年WHO《指导新抗生素研究、发现和发展的全球抗生素耐药细菌优先性列表》中位列第一[3]。本文对近期该菌所致感染的诊断和治疗进行综述。

1 AB感染的微生物学诊断

感染性疾病诊断总的原则是获得明确的病原学信息,并且肯定该病原是导致患者症状、体征表现的原因。诊断AB感染,确定菌种的实验室方法包括:培养后分离株鉴定到种[用传统生物化学方法,分子生物学方法、质谱方法——基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization time of fl ight mass spectrometry,MALDI-TOF MS)];原始标本分子生物学检查。须要特别强调的是,对于原始标本的低浓度细菌状态、治疗后细菌浓度下降状态、培养阴性无细菌检出的情况,分子生物学检查因为高灵敏度、高特异性而处于不可替代的地位[4]。

欧洲重症医学会2015年《重症监护病房鲍曼不动杆菌感染的处置和预防》(后面简称“欧洲建议”)对该菌的鉴定有如下建议:临床微生物学实验室要区分不动杆菌属中AB复合群(即AB、Acinetobacter nosocomialis 和 A. pittii) 与 AB复合群外其他的不动杆菌[推荐意见B级,证据等级II级(BII)][5]。常规临床微生物学实验室不必强制性将AB复合群鉴定到种水平(BII)。但是,进行研究和暴发分析时,推荐鉴定到种水平(BII)。推荐临床微生物学实验室将MALDI-TOF MS用于AB复合群表型的准确鉴定,无须使用基因型鉴定方法(BIII)。

另外须要注意的是,单纯的涂片革兰染色检查,不能确定菌种。理论上讲,正常无菌部位的液体或组织,涂片查见革兰阴性球杆菌,可以明确AB是感染致病菌,但不能确定菌种。原始标本确定菌种须要培养鉴定或采用分子生物学方法等手段。目前临床实验室尚无免疫学方法检测AB,AB也没有其他针对其特异性产物的检查。

AB是皮肤正常定植菌,正常有菌部位分离到AB时,区分定植还是致病状态较为困难,建议谨慎报告。该菌MDR/泛耐药株一般不见于社区,所以社区标本相应耐药分离株的判断要依据患者个体状况而定。下面是成人感染诊断标准(新生儿感染、儿科感染可以参考)。某些新生儿感染(血流、呼吸道、脑膜)参见英国《新生儿感染:疫苗安全数据收集、分析、呈现用的病例定义和指南》[6]。

1.1 血流感染 有血培养检查适应证,规范消毒经皮采集血培养,单瓶分离该菌即考虑感染。注意事项:血培养适应证没有统一;关于瓶数,成人最少是双抽4瓶,正常是3抽4~6瓶,危重患者可以4抽5~8瓶;新生儿可以抽1瓶;采血体积要高于培养瓶最低体积要求;采血体积也不能过多,一般成人每瓶约10 ml。污染考虑:该菌是皮肤正常菌群,有污染可能,但可能性很小。常见污染谱没有该菌。患者分离株一般须要覆盖;确定污染需要明确的证据。另外,多套阳性(多阳)而非单套阳性,意味着患者病情严重。中国台湾的Cheng等[7]对血培养单套阳性与多套阳性进行了比较研究,多因素分析显示,多阳是28 d病死率独立预测因素(调整 OR=2.34, 95% CI:1.03~ 5.28,P = 0.04);Cox回归分析结果显示,多阳可以预测快速死亡(调整 OR=1.80,95% CI:1.13~ 2.85,P = 0.01)。由此可见多阳结果对病情严重性判断和对患者预后的价值,处理应更为积极。

1.2 导管相关性血流感染 怀疑某导管导致的菌血症,可以经如下方法诊断:①导管半定量培养,结果≥15菌落形成单位(colony-forming units,CFU)/滚动面积;经皮血培养阳性;二者分离株一致。②导管定量培养,结果≥100 CFU/导管;经皮血培养阳性;二者分离株一致。③经皮和经导管同时抽血培养,分离株一致,且差异报警时间≥2 h。④经皮和经导管同时抽血培养,分离株一致,经导管浓度是经皮浓度的3~5倍。

检测和分析的注意事项:导管的长度应该在5~7 cm,不能低于4 cm;导管半定量培养即Maki法;定量即置于1 ml脑心浸液或生理盐水,超声或震荡后定量培养;经皮和经导管同时采集血液时,注意时间、采血体积等的一致;差异报警时间注意采集的起始时间;导管相关性血流感染诊断没有金标准,须结合临床。

1.3 脑膜炎/脑室炎 有脑脊液采集适应证,经

皮穿刺脑脊液的分离株,一般视为感染,须要覆盖。污染判断同血流感染相关规则。有脑室置管,置管在24 h内,经管流出液体的分离株,按经皮穿刺考虑。置管在72 h以上,经管流出液体的分离株,定植污染的可能性大。笔者认为,这个时间没有明确,也不宜机械。如果患者脑膜炎表现明显,致病部位不确定时,治疗可以先行覆盖。诊断、治疗参见《2017年美国感染性疾病学会临床实践指南:医疗保健相关脑室炎和脑膜炎》[8]。

1.4 眼部感染 巩膜、角膜、前房、玻璃体通常无菌,有分离株(如AB)则应考虑感染。注意事项:AB是细菌性角膜炎病原谱成员;对眼部各种分泌物标本,常规培养建议不增菌,有条件的单位行床边接种或者使用专用转运培养基,否则可能出现难以解释的结果;分泌物等标本初次分离时,若直接涂片可见多种细菌或固体培养基上有多种细菌生长时(3种及以上),须排除污染或定植菌生长。但外伤后眼内炎的眼内液或异物标本不受此限;建议对健侧、患侧同时培养以进行结果比较[9-10]。

1.5 肺炎 临床肺炎诊断成立,下列证据考虑感染[11]:①合格的咳痰标本,分离株中该菌是惟一优势菌,且生长在3+以上。注意此时阳性预测值仅为50%。②合格的咳痰标本,分离株中有其他可能致病菌,但该菌有明确的高比例的吞噬现象。注意该吞噬没有国际明确的阈值,建议参考支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fl uid,BALF),或更严格一些。③合格的BALF,未治疗时分离株浓度超过104 CFU/ml;治疗后阈值可以下调一个数量级。④合格的BALF,该菌有明确的吞噬现象,比例在2%~5%以上。⑤明确是肺炎导致胸水,经皮穿刺的胸水有分离株。⑥明确是肺炎导致菌血症,经皮穿刺血培养有分离株。同时注意,确定菌血症时肺部是惟一来源,有一定难度,应用要谨慎。⑦肺组织标本有AB分离株,是确诊的金标准。

1.6 腹腔感染 经皮穿刺的腹水,或腹腔无菌部位组织,有该菌分离,应考虑感染。腹腔引流液的时间界限、判断可以参照脑膜炎脑室置管规定。

1.7 关节炎 经皮穿刺的关节液,或关节腔无菌部位组织,有该菌分离,应考虑感染。关节引流液的时间界限、判断可以参照脑膜炎脑室置管规定。

1.8 尿路感染 无症状菌尿:有尿路插管,无尿路炎症反应,该菌浓度连续2次超过105CFU/ml。感染:有尿路插管,有尿路炎症反应或指标,未治疗时该菌浓度超过105CFU/ml,考虑感染。

1.9 其他 社区获得性感染本身,罕有AB致病,而多重耐药AB(multiple-drug resistant Acinetobacter baumanii, MDRAB)也罕见于社区,所以确认MDRAB社区感染需要明确肯定的证据。结膜炎、咽炎、中耳炎、鼻窦炎等,病原谱成员没有该菌[12]。呼吸机相关气管支气管炎:国际讨论包括了该菌,不过该病诊断尚无定论。慢性阻塞性肺疾病:《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》中,该菌不是病原谱成员[13]。皮肤软组织感染:除手术切口部位感染外,该菌感染不常见,诊断需要明确证据。

2 抗菌药物选择性治疗

2.1 相关概念 碳青霉烯类耐药的AB(carbopenems resistance Acinetobacter baumanii, CRAB)是指该菌对亚胺培南、美罗培南、多利培南之一不敏感。关于耐药的概念有如下规定:MDR——参照欧洲定义[14]和国内革兰阴性菌泛耐药专家共识(下面简称“国内共识”)[15],即对3类或3类以上在抗菌谱范围内的治疗药物耐药;泛耐药——按欧洲建议和国内共识,对多数抗菌谱范围内的治疗药物耐药,只剩1类或2类敏感的情况[14-15];全耐药——对当前临床应用的所有抗菌药物全耐药[14-15]。

2.2 耐药性

2.2.1 欧洲建议对AB异质性耐药的推荐 微量肉汤稀释法(标准化或商业化)不足以检测该菌的异质性耐药;观察到纸片或E-test条周围抑菌圈内有细菌菌落,可以作为间接方式[推荐意见C级,证据等级II级(CII)]。基于发表数据,尚不能对异质性耐药的临床意义得出任何结论(CIII)。

2.2.2 希腊对黏菌素敏感性自动化检测进行的研究 各种检测仪器的极重要错误:凤凰100是41.4%、VITEK2是37.9%;重要错误都是1.1%。最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)为2或更高时,极重要错误更多。该结果提示,仪器法测试敏感的结果,需要非仪器的稀释法或梯度法进行复查[16]。

2.3 药物使用原则

2.3.1 预防用药 目前预防用药一般不考虑覆盖AB。定植该菌时,一般也没有去定植建议。有观点认为,定植该菌或居住在MDRAB多发病房的移植患者,进行移植手术时考虑预防。德国有去定植病例报道[17],患者为50岁女性行双侧肺移植,有MDRAB皮肤定植,黏菌素静脉滴注、吸入治疗1个月,依然有定植,但始终没有感染,患者移植后2个月出院。笔者认为,明确定植(主动或被动监测),感染风险高且基础性疾病严重(包括免疫力低)的患者,可以考虑预防。

2.3.2 拟诊后的经验治疗 经验治疗的前提是临床诊断成立,此时须要考虑2个概率:①感染AB的概率。概率高到多少须要治疗覆盖,目前没有国际建议。笔者认为高于25%须要覆盖。②如果要覆盖该菌,则须要考虑患者感染MDR的风险因素和概率。国际惯例,没有风险因素,概率在10%以内,不必覆盖;有风险因素,概率超过20%~25%,须要覆盖。参见《桑福德抗微生物药物手册》(即热病手册)。

关于经验治疗,欧洲建议有如下推荐[5]:在AB暴发期间,局部流行,或既往有定植,且发生严重感染时,推荐经验性覆盖AB(BIII)。在碳青霉烯耐药率较低的地区,碳青霉烯类是治疗AB感染的药物选择(BII)。在碳青霉烯耐药率较高的地区,严重感染时不应使用碳青霉烯类,至少不能单药治疗(CIII)。对于高度怀疑碳青霉烯耐药的AB感染,建议经验性治疗使用多黏菌素(CIII)。经验性治疗不应使用其他药物(即替加环素及舒巴坦),至少不能单药治疗(CIII)。

主动监测可以为预防、经验治疗提供证据。韩国的An等[18]对纳入的1115例患者进行主动监测,发现168例(15%)有CRAB,70例(6%)有感染。主动监测对后续CRAB感染的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别是84%、90%、47%、98%。

2.3.3 抢先治疗 AB的形态为球杆菌,有一定特殊性。对院内患者无菌部位体液标本涂片可见革兰阴性球杆菌的情况,笔者认为诊断概率高于单纯临床诊断推测病原,须要覆盖,对应治疗为抢先治疗。下呼吸道标本因为定植因素,判断时要谨慎。镜下伴随WBC的单一形态,或超过一定比例的吞噬表现,可以考虑覆盖。药物选择参见下文。

2.3.4 确诊后的靶向治疗 原则是依据临床指南推荐和药敏试验结果选择用药。近期有美国文章、国内文章对靶向治疗观点进行了综述。以多黏菌素为基础,一般联合碳青霉烯类、舒巴坦、利福平或替加环素进行治疗[19-21]。目前的证据基本来自非对照病例研究、回顾性分析。

国内共识建议治疗用药方案如下,①2药联合:以舒巴坦或其合剂(头孢哌酮舒巴坦、氨苄西林舒巴坦)为基础,联合替加环素或多西环素或碳青霉烯类;以替加环素为基础,联合碳青霉烯类或多黏菌素或舒巴坦制剂;以多黏菌素为基础,联合碳青霉烯类或替加环素。②3药联合:头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类;头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类;亚胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素。

关于经验治疗和靶向治疗,欧洲建议推荐如下[5]。

关于舒巴坦在AB严重干扰治疗中的地位以及推荐使用剂量,欧洲建议推荐,舒巴坦对AB和其他不动杆菌属有内在活性,可以作为MIC ≤4 mg/L的AB靶向治疗的合适的替代药物(CIII)。因舒巴坦MIC较低(≤4 mg/L)且安全性较佳,若菌株对多黏菌素敏感,为保护多黏菌素,舒巴坦可以作为靶向治疗的首选药物(CIII)。并且严重感染时,推荐舒巴坦剂量9~12 g/d,3次/d使用(BII)。建议输注时间为4 h,以优化其PK/PD特征,同时也能治疗MIC为8 mg/L的菌株感染(BIII)。

笔者认为,国内共识中,推荐舒巴坦剂量为4 g/d,也可以上调到6 g/d、8 g/d,并按肾功能进行调整。头孢哌酮舒巴坦通常剂量是每8 h或6 h静脉滴注3 g(2 g头孢哌酮+1 g舒巴坦)。因为要达到4 g/d,所以推荐1 次/6 h的连续输注方案。中国台湾Lin等[22]分析了舒巴坦治疗肺炎的效果。该研究纳入了173例成人患者,79.8%是联合治疗,其中86.2%联合碳青霉烯类,临床反应率是67.6%,30 d病死率是31.2%。舒巴坦敏感组与耐药组相比,后者气道根除率低、治疗时间长、联合治疗比例高。二者的临床缓解率、30 d病死率相同。皮肤软组织感染一般推荐使用替加环素。日本报道1例皮肤软组织感染病例,致病菌产OXA-23导致碳青霉烯类耐药,采用氨苄西林舒巴坦+美罗培南治愈[23]。治疗3 d后患者伤口渗出液里检不出该菌。

对于AB严重感染的患者,替加环素是否是经验治疗或靶向治疗的替代药物以及如何应用问题,欧洲建议推荐,MDRAB引起复杂皮肤及皮肤结构感染,或复杂腹腔感染(二者是替加环素的批准适应证)且MIC≤1 mg/L时,替加环素适宜做为靶向治疗的替代药物(BIII)。对上述感染,目前批准的处方对于严重感染也是适宜的(BIII)。当引起其他部位感染(尤其是肺部感染)的AB MIC ≤1 mg/L且分离的菌株对其他药物耐药时,替加环素可以作为靶向治疗药物选择(BIII)。对这些感染,推荐采用更高的剂量(负荷量200 mg,继以100 mg/12 h)(BIII)。对替加环素未经批准的适应证,因为疗效并不确定,我们推荐,如果可能,应该与其他有活性药物联合使用(BIII)。

关于剂量,国内共识提到通常是负荷量100 mg,继以50 mg/12 h。可以在患者同意的情况下,按上述欧洲建议加倍剂量。近期广州有病例报道,1例替加环素成功治疗12月龄肝移植受者泛耐药株菌血症[24]。希腊研究表明,72岁椎间盘炎患者,提高替加环素剂量至每200 mg/d,治疗60 d,100 mg继续治疗102 d,治愈[25]。解放军总医院的研究系统综述了替加环素的治疗效果,该研究纳入7个对照研究,17个无对照研究,与对照组相比,替加环素在全因病死率、临床反应方面,无显著性差异;亚组分析显示,替加环素组住院病死率高(OR=1.57,95% CI:1.04~2.35;P=0.03);此外,替加环素组微生物学清除率低(OR=0.20,95% CI:0.07~0.59;P=0.003)、住院时间延长(平均差 4.69 d,95% CI:0.17~ 9.55; P=0.06); 累计耐药出现率、治疗期间感染率分别是12.47%、19.11%[26]。中国台湾Lee等[27]对医院获得性肺炎采用替加环素治疗进行了研究。386例MDRAB 医院获得性肺炎,266例采用替加环素治疗(108例单药治疗,158例联合头孢他啶、头孢曲松、哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯类治疗),非替加环素组120例(亚胺培南+舒巴坦联合治疗)。2组间生存率差异无统计学意义。替加环素组不良结局显著低(P<0.050.05),预测不良结局的最显著因素是脓毒症。

3 结 语

作为人体正常菌群成员,MDRAB多重耐药株感染因其患者群特殊性、疾病严重性和难治性而为业界瞩目。该菌感染的诊断要符合感染性疾病诊断的一般原则,但对具体感染的诊断有特殊要求。在耐药方面,要考虑异质性耐药。治疗AB感染时,泛耐药株对治疗构成了挑战。本文对近期指南和文献进行了梳理,希望对业界有所裨益,也希望国内相关诊治以及研究能更上一层楼。

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Diagnosis and therapy of Acinetobacter baumanii infection

NING Yong-zhong*, YANG Lin, LI Xiang, FU Qi-yao, WANG Jun-wen
Department of Laboratory Medicine, Affiliated Beijing Chuiyangliu Hospital of Tsinghua University, 100022, China

Acinetobacter baumanii is the member of human normal flora. It can cause the infection of special patient population.Acinetobacter baumanii infection's diagnosis should be consistent with general principle of infection diseases and has special characteristics in different situations such as bloodstream infection and meningitis. Drug resistance may consider the heteroresistance. Its extensively drug resistant isolate has been the challenge of clinical therapy. There are series of development and consensus in the field of preventive medication, empric therapy, preemptive therapy and target therapy. We also review the development of the drugs including sulbactam and tigecycline, which are the first line drugs in China.

Acinetobacter baumanii; infection; drug resistance; antibacterial drug

R378.99

A

1007-8134(2017)05-0277-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.05.008

北京市科委计划课题(Z161100000516172)

100022,清华大学附属北京市垂杨柳医院检验科(宁永忠、李祥、傅琪瑶、王俊文);050017 石家庄,河北医科大学检验系2014级(杨林)

宁永忠,E-mail: 13167306676@163.com

*Corresponding author, E-mail: 13167306676@163.com

(2017-09-06收稿 2017-10-14修回)

(本文编辑 张云辉)

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