AIDS合并非结核分枝杆菌肺病的诊治进展

黄 葵，李 勇

AIDS合并非结核分枝杆菌肺病的诊治进展

黄 葵，李 勇

近年来，随着AIDS的流行及实验室检测技术的进步，非结核分枝杆菌（Nontuberculous mycobacteria, NTM）肺病的发病率呈增多趋势。NTM肺病已成为AIDS患者常见的机会性感染及死亡原因之一。AIDS合并NTM肺病临床表现不典型，影像学无特异性，诊断困难，需要结合临床表现、体格检查和辅助检查结果来进行综合分析。提高对该病的认识，尽早诊治，是降低该病病死率的关键。加强对NTM鉴定和分型技术研究以及治疗方案优化是今后发展的方向和重点。

艾滋病；非结核分枝杆菌肺病；诊断；治疗

非结核分枝杆菌（Nontuberculous mycobacteria, NTM）是分枝杆菌属内除结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。随着鉴定技术的进步，目前已报道的NTM菌种已超过170种[1]。NTM大部分为腐物寄生菌，仅少部分对人体致病。NTM可以侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，并可引起全身播散[2]。NTM肺病是指由NTM感染肺脏并引起的肺组织病变。近年来，NTM病在全球的患病率呈快速增长趋势[3-4]，且随着AIDS的出现更是加剧了NTM病的流行。NTM肺病发病率呈上升趋势，在不少国家和地区已成为威胁人类健康的公共卫生问题[5]。NTM肺病也成为AIDS患者的死亡原因之一。因此，为提高对AIDS合并NTM肺病的认识，及早制定治疗方案，降低该病的病死率，现对该病进行综述。

1 AIDS合并NTM肺病的流行病学

NTM广泛存在于自然界，人主要从水、土壤和气溶胶中感染NTM而患病。大多数国家并不强制报告NTM病，因此难以掌握其在某个国家或地区的确切资料，相应的流行病学研究较为困难。我国已报告的NTM病以肺病居多，尤其是鸟-胞内分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium -intracellulare complex, MAC）肺病，其次为快速生长的偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌肺病，全身性NTM播散型者也有存在。NTM肺病是NTM感染最常见的临床类型，目前已发现至少40种NTM与肺部感染有关[6]。从国内外的报道来看，NTM肺病的发病率呈增高的趋势[7]，主要原因有：AIDS的流行，医生对NTM肺病认识的提高以及实验室鉴定技术的进步[8-9]。研究表明，HIV阳性人群NTM感染率明显高于HIV阴性人群[10-11]。有25%～50%的AIDS患者并发NTM肺病[8]。因此NTM肺病已经成为AIDS患者常见的机会性感染之一。

2 AIDS合并NTM肺病的临床表现

该病的临床症状不典型，与肺结核表现相似，如咳嗽、咯痰、发热、盗汗、消瘦、咯血等，也可无任何临床表现[6]。与肺结核相比，病史更长，中毒症状更轻[8]，病情进展更慢。

3 AIDS合并NTM肺病的影像学表现

该病的胸部影像表现复杂多样，病变可累及多个肺叶，多见于两肺中下叶，且多为双侧发病[12-13]。可表现为浸润、空洞、结节、纤维干酪和广泛纤维收缩等多种病变，空洞发生率高达80%，呈单发或多发，壁薄，周围渗出少；最常见的表现为纵隔和肺门淋巴结肿大[12-13,14]；胸腔积液和支气管播散灶少见[2]。MAC引起的空洞多位于胸膜下[15]，常合并支气管扩张、胸膜增厚等[12-13,16]。而AIDS合并肺结核则以渗出性（斑片影）病变为主，常合并胸腔积液，粟粒样结节更常见[17-19]，空洞少见[18-19]，空洞周围易有渗出病灶。

4 AIDS合并NTM肺病的实验室诊断方法

NTM肺病的实验室诊断方法包括涂片、培养和分子生物学技术等。

4.1 传统方法 ①涂片。可鉴定出分枝杆菌，但不能鉴别MTB和NTM。②培养。耗时较长，最常用的BACTEC MGIT 960方法，可缩短检测周期，但只能初步鉴定MTB和NTM[1]，不能鉴定至种[20-21]。

4.2 色谱技术 ①气相色谱。②高效液相色谱法（HPLC）。可将临床常见的分枝杆菌鉴定至种，但不能鉴定新的NTM菌种[22]。

4.3 飞行质谱 该技术是近年来发展起来的一种新型软电离质谱技术。能快速、准确地将细菌鉴定至种[1,23]。

4.4 分子生物学方法 ①DNA测序技术。是目前分枝杆菌菌种鉴定技术分辨率最高、结果最可靠的技术[1,24]。②DNA探针技术。可同时鉴定多种常见的分枝杆菌，特异性高[5,24]。③基因芯片技术。可同时进行菌种鉴定和耐药基因分析[24]。④线性探针鉴定。根据使用试剂盒的不同，可鉴定24种常见的和19种不常见的NTM[24]。

5 AIDS合并NTM肺病的诊断

NTM肺病具有呼吸系统症状和/或全身症状，经胸部影像学检查发现有孤立空洞、多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等，并排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可做出NTM肺病的诊断：①痰NTM培养2次均为同一致病菌；②支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fl uid, BALF）中NTM培养阳性1次，阳性度为++以上；③BALF中NTM培养阳性1次以上，且抗酸杆菌涂片++以上；④肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），且组织中NTM培养阳性；⑤肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变，且痰和/或BALF中NTM 培养阳性≥1次。无论NTM肺病、肺外NTM病或播散性NTM病，均须进行NTM菌种鉴定[5]。

6 NTM病的治疗

大多数NTM对常用的抗结核药物均有抗药性，不同NTM的用药种类和疗程有所不同。因此，NTM肺病治疗前除须进行菌种鉴定外，还须进行药物敏感试验[5,9]。AIDS合并NTM肺病最常见的菌种是MAC[11,25-26]，其次是堪萨斯分枝杆菌[11,25]，脓肿分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌等也有报道。

6.1 治疗NTM病的药物 主要有新型大环内酯类、利福霉素类、乙胺丁醇、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、头孢西丁及其他药物[5]。①新型大环内酯类药物。克拉霉素和阿奇霉素被认为是近20年来治疗NTM病，尤其是MAC病最重要的新药。它们对NTM，尤其MAC、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均具有较强的抗菌作用。②利福霉素类药物。利福平是治疗NTM病的常用药物；利福布汀对MAC、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均有一定抗菌作用，其最大优点是对肝细胞色素P450 ·3A系统的诱导作用较弱。在AIDS患者须要同时进行抗病毒治疗时，用利福布汀要优于利福平。③乙胺丁醇。乙胺丁醇是治疗NTM病最常用的基本药物，对部分NTM（如MAC、堪萨斯分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌和海分枝杆菌等）有一定的抗菌活性。乙胺丁醇与其他抗分枝杆菌药物间无交叉性耐药。④氨基糖苷类药物。链霉素对NTM具有一定的抗菌活性，有时也用于NTM病的治疗；阿米卡星对MAC具有较强的抗菌活性，对其他NTM也有一定的抗菌作用，是治疗NTM肺病常用及有效的药物；妥布霉素对龟分枝杆菌的抗菌活性强于阿米卡星。⑤氟喹诺酮类药物。氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等对NTM均有一定的抗菌作用，其中以莫西沙星和加替沙星的抗菌活性最强。新的氟喹诺酮类药物（DC-159a）对大多数NTM均有良好的抗菌作用。⑥头孢西丁。头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌具有较强的抗菌作用。⑦其他药物。多西环素、米诺环素、伊米培南／西司他丁、替加环素和利奈唑胺等对部分NTM有抗菌作用，磺胺甲噁唑和复方磺胺甲噁唑对部分NTM有抑菌作用。

6.2 常见NTM肺病的治疗

6.2.1 MAC肺病 MAC肺病是NTM肺病中最常见的疾病。大环内酯类药物是治疗MAC肺病疗效确切的惟一抗菌药物，因此MAC肺病的基础药物必须包括克拉霉素或阿奇霉素[27]。经典治疗方案为克拉霉素500～1000 mg／d、利福平450～600 mg／d和乙胺丁醇15 mg／（kg·d）[28]；对于肺部有结节性病灶或支气管扩张及不能耐受每日治疗（出现明显不良反应）的患者，有学者推荐采用每周3次的治疗方案[5]，这样可以减少摄入药物的总量，可减轻或避免药物的不良反应；另外，由于分枝杆菌有延缓生长期，因此每周3次的间歇疗法与每日治疗的疗效是相似的，也是常用的治疗方法。对少数不能耐受隔日治疗的，应该进行个体化治疗。对于有纤维空洞的MAC肺病或有严重的结节性病灶及支气管扩张症患者，推荐采用每日治疗方案，在治疗开始2～3个月可考虑用阿米卡星或链霉素，每周3次[5]。对严重进展性病变或复治患者，推荐采用含克拉霉素500～1000 mg／d、利福布汀150～300 mg／d或利福平450～600 mg／d、乙胺丁醇15 mg／（kg·d）方案，治疗开始2～3个月应加用阿米卡星，每周3次[5,28]；对大环内酯类药物耐药的MAC肺病患者，推荐采用含阿米卡星、异烟肼、利福布汀或利福平和乙胺丁醇方案。疗程至培养阴转后12个月以上。

6.2.2 堪萨斯分枝杆菌肺病 推荐采用含利福平、异烟肼和乙胺丁醇方案，疗程至痰培养阴转12个月。对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌肺病患者，推荐以体外药敏试验结果为基础，采用含克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星或加替沙星、乙胺丁醇和链霉素等3～4种药物组成的方案，疗程至痰培养阴转12个月。

6.2.3 脓肿分枝杆菌肺病 推荐采用含克拉霉素、阿米卡星和头孢西丁方案，疗程为6个月。对于肺部病变局限的可同时采用外科手术治疗[5,8]。

6.2.4 蟾蜍分枝杆菌肺病 推荐采用含克拉霉素500～1000 mg／d、利福平450～600 mg／d和乙胺丁醇15 mg/（kg·d）方案，疗程至痰培养阴转12个月[5,28]。

6.2.5 偶发分枝杆菌肺病 推荐采用克拉霉素加1种敏感药物，疗程至痰培养阴转后12个月。

6.2.6 龟分枝杆菌肺病 推荐采用含克拉霉素、阿米卡星和喹诺酮类药物方案，疗程至痰培养阴转后12个月。

6.3 抗HIV治疗 适时抗病毒治疗非常重要，在抗NTM治疗2周后应尽快启动抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART），目的是降低药物相互作用的风险，减少机体药物负荷及免疫重建综合征相关的并发症。如果已经进行ART,则继续并优化治疗方案[29]。ART方案：替诺福韦或齐多夫定、拉米夫定、依非韦伦或克力芝，考虑药物的不良反应和药物相互作用，避免使用奈韦拉平。

6.4 抗病毒药物与抗NTM药物之间的相互作用及药物调整 ①克拉霉素与依非韦伦合用时患者皮疹的发生率增加，克拉霉素的浓度降低，建议换用阿奇霉素[30]。②利福平禁止与克力芝合用，利福布汀是AIDS合并NTM病患者同时须要ART治疗时的首选利福霉素类药物[27]。③由于对血药浓度的相关影响，利福布汀与依非韦伦合用时，利福布汀剂量须调整为450 mg／d，利福布汀与克力芝合用时，利福布汀剂量须调整为150 mg／d[30]。

由于NTM肺病的临床与影像学表现都与肺结核相似，而AIDS患者既是结核病的易感者，也是NTM病的易感者，因此应提高对NTM肺病的认识，重视NTM肺病与肺结核的鉴别，尽早诊断NTM肺病。一旦确诊，应尽快制定合理的治疗方案，适时启动抗病毒治疗，提高AIDS合并NTM肺病的治愈率。

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（2016-11-20收稿 2017-02-10修回）

（本文编辑 赵雅琳）

Progress in diagnosis and treatment of AIDS complicated with Nontuberculous mycobacterial lung disease

HUANG Kui*, LI Yong

Infectious Disease Department, The Guangxi Zhuang Autonomous Region Longtan Hospital, Liuzhou 545005, China

*Corresponding author, E-mail: huangkui2@yeah.net

With the prevalence of AIDS and the development of the laboratory diagnosis in recent years, the incidence of Nontuberculous mycobacteria (NTM) lung disease has gradually increased. NTM lung disease has become one of the common opportunistic infections and causes of death in the patients with AIDS. Usually, it is difficult to diagnose AIDS complicated with NTM lung disease due to its atypical clinical manifestations and non-specific imaging characteristics. Therefore, the comprehensive analysis of the results of clinical manifestations, physical examination and auxiliary examination is in need. The improvement of the understanding and early diagnosis and treatment of the disease are the keys to reduce its mortality. To strengthen the NTM identification and genotyping techniques research and to optimize the treatment plan will be the direction and key of its future development.

AIDS; Nontuberculous mycobacteria; diagnosis; treatment

R512.91；R378.91

A

1007-8134(2017)02-0118-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.02.013

广西壮族自治区医疗卫生重点科研课题（重2010115）；广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题（Z2010169）

545005 柳州，广西壮族自治区龙潭医院感染科（黄葵），呼吸科（李勇）

黄葵，E-mail: huangkui2@yeah.net