Ghrelin与胰岛素抵抗的研究进展

魏 晓 综述，李志勇 审校

（重庆医科大学附属永川医院内分泌科 402160）

·综述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.044

Ghrelin与胰岛素抵抗的研究进展

魏 晓 综述，李志勇△审校

（重庆医科大学附属永川医院内分泌科 402160）

Ghrelin;胰岛素抵抗;乙酰基Ghrelin；结状神经节

胰岛素抵抗（又称胰岛素敏感性受损，IR）发生在众多疾病中，如肥胖症，非胰岛素依赖型糖尿病，多囊卵巢综合征（PCOS）和代谢综合征（MS）等，IR也是缺血性心脏病和心肌梗死的危险因素[1]。Ghrelin是28氨基酸多肽，是从胃组织中分离出的一种生长素释放肽[2]，在十二指肠、空肠、直肠和结肠中也有发现。胃是胃饥饿素生成的主要器官，其每克组织合成激素的水平是第二大胃饥饿素来源，是十二指肠的10倍多[3]。

1 Ghrelin的生物学作用

Ghrelin具有增强食欲、促进食物摄取、促进生长素分泌、舒张血管的作用。研究显示，Ghrelin是一种参与食欲调节的因子，通过向大脑传递饥饿信号增强食欲、促进食物摄取，从而调节短期和长期的能量自稳态[4]。Ghrelin主要由胃分泌，但下丘脑弓状核神经元也分泌,并通过血脑屏障作用于中枢。有实验证明，Ghrelin通过神经肽Y/棘鼠基因相关性肽（NPY/AGRP）神经元活性增强，促进食物摄取，发挥增强食欲的作用[5]。有研究发现，在动物模型和人体中，Ghrelin具有潜在的生长素释放作用，并且可以被生长素抑制。Ghrelin是促生长激素分泌物受体的内源性配体，能促进生长激素和促肾上腺激素分泌。在肥胖或餐后状态等能量正平衡状态下，Ghrelin水平升高，而在神经性厌食症等能量负平衡的状态下，Ghrelin水平则降低[6]。研究显示，Ghrelin可以通过GH/IGF-I/NO独立机制，发挥舒张血管，改善心血管功能的作用[7]。

2 Ghrelin与IR

2.1Ghrelin与肥胖和IR Ghrelin虽然主要由胃X/A样细胞生成，但也可由脂肪细胞分泌，因此也是一种脂肪细胞因子。研究表明Ghrelin可以与其他的脂肪因子，如瘦素和抵抗素相互作用调节细胞的胰岛素敏感性[8]。同时许多研究发现，Ghrelin在糖代谢和脂代谢以及能量自稳态调解中起作用，这表明Ghrelin也会影响IR的发生、发展。之前有一篇关于Ghrelin的综述报道了，Ghrelin通过增强食欲，促进摄食，诱导前脂肪细胞向脂肪细胞分化，降低呼吸商和脂肪利用率，引起肥胖；且肥胖人群的Ghrelin水平明显低于普通人，但在体质量降低后水平升高；Ghrelin与IR呈负相关[9]。

2.2Ghrelin的生物学形式 Ghrelin的第3位丝氨酸基团上有乙酰基团，是重要的生理活性位点。因此，Ghrelin有两种形式存在，乙酰基Ghrelin（A-Ghr）和非酰化Ghrelin（NA-Ghr）。NA-Ghr是主要循环形式，占循环Ghrelin的80%～90%，A-Ghr是主要的活化形式。目前有研究发现，A-Ghr和NA-Ghr可能都介导生物学作用，但作用相反，A-Ghr在血糖控制上表现出与NA-Ghr拮抗的作用[10]。在早期的研究中，Ghrelin的定义是胰岛素分泌的增强子[11]；而最近有关大鼠的研究显示，Ghrelin的拮抗作用可能促进胰岛素分泌，预防由高脂肪饮食导致的葡萄糖耐受受损[12]。A-Ghr与NA-Ghr的生理学表明，其与胰岛素分泌和敏感性的关系是共存的，如在高胰岛素血症模型（钳夹条件）下，相比IR或糖尿病患者，健康人群的总Ghrelin（T-Ghr）水平降低更明显[13]。

2.3乙酰基Ghrelin与IR 2型糖尿病（T2DM）存在以巨噬细胞浸润为主要特征的胰岛炎症，而胰岛炎症在胰岛β细胞功能障碍中起重要作用[14]。研究表明Ghrelin基因生成物也参与炎症过程。在体质量超标和肥胖的绝经妇女中，在钳夹条件下测定0、60、160、170、180 min时的A-Ghr和T-Ghr水平，并评估胰岛素敏感性和炎症因子水平。研究表明，在IR的体质量超标和肥胖个体中，A-Ghr与炎症因子可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNF-R1）浓度呈负相关，而A-Ghr/T-Ghr则与炎症因子肿瘤坏死因子（TNF）-α呈正相关[15]。

研究通过体内和体外实验，证明Ghrelin通过抑制促炎症细胞因子表达，发挥抗炎性作用[16]。研究显示，A-Ghr可剂量依赖性抑制棕榈酸诱导的人单核细胞（THP-1细胞）TLR4/NFκB信号通路的活化而抗代谢性炎症[14]。巨噬细胞与胰岛β细胞共培养后，炎症通路活化，炎症因子释放，胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损；而A-Ghr可削弱炎症通路的活化和炎症因子的释放，且呈剂量依赖性，但不能完全抑制胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损[17]。

在无论肥胖与否的儿童中，NA-Ghr可能负性调节胰岛素，并导致相关的IR和代谢综合征[4]。研究证明，A-Ghr升高也与非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关，转氨酶升高的患者A-Ghr水平明显升高。因此，在2型糖尿病患者中，A-Ghr水平升高超过0.52 ng/mL可以用来作为诊断NAFLD的标志物[18]。Barazzoni等[19]通过在意大利东北部人群中的研究证明，血浆T-Ghr和NA-Ghr与评估胰岛素抵抗的指数（HOMA-IR）呈反比，且可以独立预测5年的HOMA-IR变化，因此可作为人IR和预测时间相关变化的潜在中介。

2.4Ghrelin与迷走神经 Iwasaki等[20]在2013年发现8肽缩胆囊素（CCK-8）敏感和胰岛素敏感的结状神经节（NG）神经元的结果相似。2015年研究发现Ghrelin可以抑制由胰岛素诱导的细胞质内Ca2+浓度升高，而NA-Ghr几乎没有作用，但这一抑制作用可以被促生长激素受体的拮抗剂（D-Lys3）-GHRP -6减弱，证明了Ghrelin可以直接通过促生长激素受体，抑制胰岛素诱导的结状神经节的活化，提示迷走神经传入结状神经节可能是Ghrelin与胰岛素作用的新靶点[21]。Date等[22]在切断内脏迷走神经或外周注射特异性传入神经毒素的大鼠中，静脉输注Ghrelin，检测大鼠摄食和生长激素（GH）分泌，并通过免疫组织化学研究NPY生成神经元和生长激素释放激素（GHRH）生成神经元的Fos表达。同时，通过逆转录聚合酶链反应检测Ghrelin受体在迷走神经传入神经元的存在，并使用125I-Ghrelin检测从迷走神经传入神经元到外周的Ghrelin受体的传递。研究发现,切断胃迷走传入神经可降低Ghrelin诱导的摄食、GH分泌，以及NPY生成神经元和GHRH生成神经元的活化，Ghrelin受体在迷走神经传入神经元合成，并传递到传入末端。Ghrelin抑制迷走神经的活化，而CCK则起促进作用[22]。

综上所述，在IR个体中，A-Ghr可减弱炎症通路活化，抑制炎症因子释放，与炎症因子浓度呈现负相关，但是不能完全改善胰岛素分泌障碍。同时有研究表明,A-Ghr可能导致IR，A-Ghr升高与NAFLD相关。迷走神经结状神经节位置可能是Ghrelin与胰岛素作用的靶点，但Ghrelin与迷走神经传入神经的相互作用的具体机制尚有待进一步研究。

3 胃旁路术与Ghrelin

动物实验显示，在肥胖型T2DM大鼠中行胃旁路术，相比术前，术后12周的空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）以及Ghrelin均有下降，且差异具有统计学意义（P<0.05）。可能是胃旁路术通过降低Ghrelin水平，使胰岛素分泌增加，从而改善大鼠糖代谢[23]。

临床研究显示，在10例非糖尿病肥胖女性中，通过胃旁路术干预，术后第6周和12周结果显示，胃旁路术通过升高胰高血糖素样肽1和酪氨酰酪氨酸肽3-36水平，增加饱腹感，从而降低体质量，而A-Ghr在第6周时没有显著下降，且在第12周时达到正常水平[24]。同时也有研究表明，胃旁路术后的第1、3、6、12个月，T-Ghr水平没有变化，但是A-Ghr显著升高[25]。

综上所述，胃旁路术可降低体质量，改善IR，但其是否通过Ghrelin作用尚需进一步研究证实。

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魏晓（1992-），住院医师，在读硕士，主要从事临床内分泌研究。△

，E-mail:zhiyong8568@163.com。

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