长链非编码RNA对创面愈合调控作用的研究进展*

黄仁燕，郑 德

上海中医药大学附属曙光医院 肛肠科(上海 200021)

·综述·

长链非编码RNA对创面愈合调控作用的研究进展*

黄仁燕，郑 德Δ

上海中医药大学附属曙光医院 肛肠科(上海 200021)

创面愈合;长链非编码RNA;炎症期;增殖期;重塑期

非编码RNA (non-coding RNA，ncRNA)是不被翻译为蛋白质，但具有功能的一类RNA分子，其在哺乳动物基因组中占额达98%，参与并调控细胞增殖、分化和凋亡等生物过程[1-4]。长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)是一类长度大于200 nt的非编码RNA分子，定位于细胞核或细胞质内，从表观遗传、转录水平和转录后水平等多种层面调控基因表达。目前，人体中已发现大约9 000多种，小鼠体内发现6 000多种，约占ncRNA的80%[5-6]。根据lncRNA在基因组上相对于编码基因的位置，将lncRNA分为5类：正义(sense)lncRNA、反义(antisense)lncRNA、双向(bidirectional)lncRNA、内含子(intronic)lncRNA和基因间(intergenic)lncRNA，其功能由所处位置决定。

lncRNA序列较长，空间结构较复杂，需通过与蛋白质、核酸等绑定形成二级结构发挥作用，如RNA-RNA序列特异性识别、RNA-DNA序列杂交、与RNA结构及蛋白质相关的功能。 lncRNA可通过调控DNA甲基化酶的表达来影响DNA甲基化、调控组蛋白修饰引起染色质重塑进而使基因沉默或激活；或与蛋白编码基因转录本形成互补双链，产生siRNA调控基因表达从而参与基因表达的表观遗传调节；lncRNA作为ncRNA的前体(miRNA、piRNA)间接调控基因表达[7]。目前已发现lncRNA与肿瘤、代谢性疾病、神经精神疾病、心血管及免疫系统疾病等相关，近几年也有研究提出其亦参与创面愈合的调控。

创面愈合是受损组织通过再生、修复、重建，进行修补的一系列病理生理过程，主要经历炎症期、增殖期、重塑期3个阶段。炎症阶段：以各种炎性细胞浸润、大量细胞因子和生长因子分泌为主；增殖阶段：主要表现为肉芽组织及毛细血管增生；重塑阶段：毛细血管退化，细胞外基质重组及新生组织的进一步成熟。整个过程需要多种炎性细胞、修复细胞、细胞外基质及细胞因子共同参与完成[8]。在整个过程中，lncRNA发挥着重要的调控作用，通过对lncRNA的研究，可以为创面愈合治疗寻求新靶点。

1 炎症反应阶段

炎症反应是控制病原微生物感染、修复组织过程中的重要环节，作为创面愈合的第一阶段，在皮肤受损时便出现。同时期，血小板、中性粒细胞、巨噬细胞到达创面，血小板与巨噬细胞释放出多种活性物质如血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、转化生长因子β(transfer growth factor β,TGF-β)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)和白介素(interleukin,IL)等对炎细胞招引、趋化，促进炎症的发展纤维蛋白沉积。这些信号分子的分泌及受体基因的表达均与lncRNA调控密切相关。炎症反应阶段通常持续3～5 d，若长期停留在该期，则易引起创面不愈或愈合缓慢。适当的炎症反应有利于创面的愈合，过度的炎症反应则给机体造成一定的损伤。

免疫系统在抵御病原物入侵、防止感染的过程中发挥着重要作用。lncRNA参与免疫细胞(如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞)的分化、凋亡等过程[9]。巨噬细胞作为组织修复的“指导者”，在整个创面愈合过程中均起着举足轻重的作用，当免疫紊乱时表现为IL和 TNF等促炎性细胞因子表达水平的改变。目前研究表明，炎症反应阶段lncRNA(lnc-IL7R、THRIL、Lethe、NEAT1)与IL、TNF等生长因子密切相关。

1.1lnc-IL7R参与炎症反应

IIott等[10]在脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)刺激单核细胞时发现了大量的lncRNA，其中包括76个增强RNAs(eRNAS)，40个典型lncRNAs,65个反义lncRNAs及35个双向转录区域(regions of bidirectional transcription ,RBT)；除外还发现上游的eRNA(IL1bβ-eRNA)、下游的mRNA侧边的RBT(IL1β-RBT46)通过NF-κB通路使基因区域周围的炎性细胞因子IL-1bβ呈现出高表达现象。另研究[11]发现，当LPS刺激机体时，lnc-IL7R数量急剧上升，lnc-IL7R通过与IL7R的靶蛋白3'UTRS(untranslated re-gions)结合，对IL-7R,IL-6,IL-8及VCAM-1具有反向调节作用，lnc-IL7R可通过削弱H3K27组蛋白的甲基化从而阻断炎症介质的近端启动因子对炎症反应进行调节。

1.2THRIL参与炎症反应

THRIL是基因间长链非编码RNA(lincRNA)与异构核糖蛋白(hnRNPL)结合形成的功能性复合体，其不仅是免疫活化的新指标，还是治疗炎症性疾病的潜在靶点。研究[12]指出，THRIL参与TNFα、hnRNPL的免疫调节，THRIL通过感应TNFα、IL-6、IL-8和CXCL10的表达调节Pam3CSK4的效能，Pam3CSK4受到刺激后，THRIL与hnRNPL结合，制约TNFα启动因子，并对其转录水平进行调控，证实了在炎症过程中，THRIL对TNFα有着负向调控作用。Carpenter等[13]指出，在LPS 刺激的小鼠骨髓源性巨噬细胞(bone-marrow-derived macrophages，BMDMs) 中，受NF-κB信号通路诱导的lincRNA-cox2通过与hnRNP-A / B 和 A2 / B1的相互作用，可诱导促炎症因子IL6、IL23α的表达。

1.3Lethe参与炎症反应

抗炎因子TNFα通过转录因子NF-κB参与固有免疫、后天免疫、炎症反应和细胞凋亡。lncRNA假基因因其负向调节机制，研究者将其命名为Lethe(遗忘河)[14]。Lethe作为lncRNA中的一员，已证实其随着炎性因子TNFα、IL-1β、抗炎药物、地塞米松的反应发生调节，但对细菌微生物无反应。当机体受损时，炎症反应启动，抗炎细胞因子们激活NF-κB信号通路，Lethe与RleA DNA竞争性地与NF-κB亚组RelA相互结合，负向调节NF-κB达到抗炎的效果。在小鼠胚胎成纤维细胞中，作为假基因Rps15a-ps4转录的lncRNA Lethe，通过与NF-κB RelA亚基结合，抑制RelA-DNA结合，从而阻断TNF-α 、白介素-1β诱导NF-κB通路激活的IL6、IL8等促炎症因子。

1.4lncRNANEAT1参与炎症反应

lncRNA NEAT1是在细胞核内表达的一个lncRNA，可与某些核内蛋白结合形成亚核结构paraspeckle。NEAT1可能作为TLR2通路的调节因子参与TLR2信号通路的正反馈调节。沉默NEAT1的表达能明显下调一部分TLR2信号活化诱导的细胞因子、趋化因子如IL6、CXCL10、CCL2、CCL8和CXCL11等的表达,但对TLR2信号活化诱导的TNF-α、IL-1β的表达没有明显影响。研究[15]发现，TLR2持续缓慢诱导基因受NEAT1调节,而TLR2信号的早期反应基因TNF-α、IL-1β不受NEAT1调节。

此外，研究人员[16]提出AK139328可能抑制NF-κB活性以减少炎症细胞因子的表达。Puthanveetil等[17]发现lncRNA MALAT1可能通过激活血清淀粉样蛋白抗原 A3(SAA3) 调节葡萄糖诱导的炎症介质IL-6和TNF-α的表达，但其具体作用机制还有待证实。

2 增殖阶段

局部组织受损后约2～24 d进入增殖期。增殖期以血管增生、表皮细胞再生为特征性表现。血管增生以内皮细胞增殖迁移和毛细血管形成为早期表现，表皮细胞再生以创面边缘角质形成细胞的迁移和增殖为表现。现有研究表明，lncRNAs通过tie、低氧诱导因子(HIF)、VEGF等参与调控血管新生，其中， lncRNAs反义转录本、MALAT1、MEG-3、lncRNA punisher、LncRNA TUG1、lncRNA ENST00000447336、lncRNA ANRIL与内皮细胞关系尤为密切。

2.1Tie1ASlncRNA参与细胞增殖

lncRNAs产生于酪氨酸激酶受体1(tyrosine kinase tyrosine kinasereceptor1，Tie1)位点的酪氨酸激酶天然反义转录本Tie1AS lncRNA，其较早发现于内皮细胞中，广泛存在于人体内。Tie(Tie1、Tie2)在血管内皮细胞、造血细胞表面表达,在胚胎发育、伤口愈合和肿瘤生长迁移中呈现高表达。Tie1参与血管生成、微血管稳定、血管重塑和衰退调控过程[18]。在血管发育过程中，Tie1AS lncRNA在体内与Tie mRNA绑定结合，调节Tie1的转录本水平[19]。

2.2HIF-1参与细胞增殖

低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是缺氧的主要调节因子，能上调关键促血管新生因子基因的表达，调节内皮细胞的迁移、增殖和出芽，与血管的完整性和形态密切相关[20]。生物信息功能预测结果表明，lncRNAs的另一反义转录本HIF-1 AS能与HIF-1mRNA绑定，诱导特异性降解蛋白的结合，转录后水平对HIF-1 mRNA的表达进行调控[21]。

2.3MALAT1参与细胞增殖

肺癌转移相关转录本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript,MALAT1)又名核富集常染色体转录产物2(nuclera-enriched autosomal transcript2，NEAT2),是lncRNA家族中的一员，最先在非小细胞肺癌中被发现，其与肿瘤的发生、转归密切相关。近期研究发现其亦参与调控内皮细胞的血管生成。Michalik等[22]发现在体外，通过siRNA干扰MALAT1表达，可加速内皮细胞出芽、促进细胞迁移。在此基础上，用VEGF刺激血管内皮细胞，内皮细胞呈现不连续的出芽生长、细胞分裂期S期减少现象。当利用GapmeR抑制剂抑制MALAT1表达时，亦出现上述现象，表明在体外，MALAT1对内皮细胞出芽、迁移和增殖均有调控作用。在体内，敲除MALAT1小鼠的视网膜切片中视网膜的血管丛密度出现降低、视网膜血管内皮细胞的增殖受到抑制。在小鼠的单侧下肢缺血模型中，利用 GapmeRs 抑制MALAT1后血流恢复减少、后肢局部缺血后毛细血管的密度降低。由此表明在体内，抑制MALAT1的表达可减少血管内皮细胞增殖、抑制新生血管化、减少后肢局部缺血后的血流恢复和毛细血管密度。利用qRT-PCR检测干扰MALAT1后的细胞周期相关基因表达，发现分裂期S期的调控蛋白CCNA2、CCNB1、CCNB2 等呈低表达，细胞周期抑制剂因子p21、p27Kip1等高表达，表明MALAT1对内皮细胞增殖具有促进作用。朱栋良等[23]通过转染质粒过表达MALAT1常规及厌氧培养后检测血管中VEGF含量发现，过表达MALAT1的细胞培养液上清中VEGF含量明显增加，提示MALAT1可能通过缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)影响VEGF的分泌及内皮细胞形成血管。

2.4MEG-3参与细胞增殖

人母系表达基因( maternally expressed gene 3，MEG-3) 是一种母系印记基因编码的lncRNA。Su等[24]利用qRT-PCR检测骨关节炎患者与正常人MEG-3、VEGF的表达水平，ELISA检测软骨中VEGF蛋白含量。结果显示,骨关节炎组MEG-3水平明显下调，VEGF及蛋白含量呈高表达，表明VEGF表达水平与MEG-3呈负相关，推测MEG3可能通过上调p53间接抑制VEGF的表达，尤其是分泌型VEGF。

2.5lncRNApunisher参与细胞增殖

通过荧光定量聚合酶链反应测定小鼠主动脉弓的lncRNA punisher表达发现，沉默lncRNA punisher不仅可抑制内皮细胞的增殖和血管的生成，还可抑制平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC) 的增殖，增强凋亡。研究[25]中进一步采用蛋白印迹法检测B淋巴细胞瘤-2(B-cell leukemia-lymphoma-2,Bcl-2)、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cysteinyl aspartate specific pro-teinase3,caspase3)、caspase8、p-p38、p53凋亡相关蛋白的表达，发现Si-punisher组Bcl-2、p53、caspase3-30×103的蛋白表达水平下降明显,caspase3-17×103表达上调，caspase、p-p38的表达比较，差异无统计学意义。由此推测punisher并不是直接作用于Bcl-2或p53，可能有更复杂的机制尚待研究。

在研究lncRNA TUG1对血管内皮细胞功能紊乱调节作用中发现，敲低lncRNA TUG1能抑制内皮细胞凋亡，同时能降低IL-8的表达水平[26]。检测氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,OX-LDL)诱导的损伤人脐静脉内皮细胞中的lncRNA ENST00000447336表达，发现其表达水平增高，推测其与血管内皮细胞损伤过程有关[27]。糖尿病合并脑梗的小鼠体内的VEGF、NF-κB、ANRIL含量均提高，推测过表达的lncRNA ANRIL可以上调VEGF，激活NF-κB通路促进血管生成[28]，但这几种lncRNA具体作用机制尚待证实。

3 重塑阶段

重塑阶段主要表现为胶原纤维交联度增加，毛细血管退化，肉芽组织进一步成熟，转变为正常结缔组织。在此阶段若胶原、外基质局部沉积不足，则停留于增殖期，若过量沉积易形成增生性瘢痕组织，局部瘙痒易形成水泡或破溃，导致创面愈合延迟。该阶段中生长因子刺激成纤维细胞有丝分裂而增殖参与组织的修复过程。成纤维细胞的主要功能是合成胶原纤维，研究表明,转化生长因子TGF-β、IL-4对胶原合成有明显的促进作用。目前研究表明，已有多种lncRNA被证实参与调控胶原合成、降解及瘢痕形成等过程，但作用机制尚未明确。

3.1lncRNAH19参与组织重塑

目前，关于lncRNA在重塑期调控作用的研究较少，研究[29]通过试验证实增生性瘢痕与其邻近正常皮肤组织中的lncRNA表达有显著差异，增生性瘢痕皮肤组织中lncRNA H19、AC093850.2的表达高于正常皮肤组织，而N-乙酰胞壁酸(NAMA)、XIST(与X染色体失活相关)表达显著低于正常皮肤，由此推测lncRNA H19、AC093850.2、NAMA、XIST与瘢痕形成有密切联系，但具体作用机制尚未明确。仅有研究[30]指出，H19可能通过与P53结合从而抑制P53的活性，降低p53下游靶基因Bax水平，促进细胞增殖，或通过微小RNA-675基因促进胶原蛋白形成。研究[31]报道，mTOR抑制剂诱导瘢痕疙瘩成纤维细胞自噬相关的ncRNA中发现，疤痕疙瘩成纤维细胞中的lncRNA FLJI1812、lncRNA HULC的表达有改变，推测mTOR抑制剂有可能通过调控自噬相关的lncRNA而诱发瘢痕疙瘩成纤维细胞自噬的发生，但作用机制尚未报道。另外一项研究[32]发现，H19、lncRNA HULC在氧化应激作用下下调，分别通过吸附let-7a或let-7b、miR-372或miR-373激活炎症细胞IL-6、趋化因子受体CXCR4，对胆管上皮细胞的迁移、入侵进行调节，因此推测在H19、lncRNAHULC可通过该途径对成纤维细胞有所调控。

3.2CAS1参与组织重塑

T型钙通道是低电压激活通道，包括3个亚型，分别由CACNA1G、CACNA1H、CACNA1I编码，对细胞周期、增殖、转录均有调节作用。LncRNA CACNA1G-AS1(CAS1)是T型钙通道蛋白亚型CACNAIG基因的反义RNA,利用siRNA技术干扰CASI的表达，随着CAS1表达下调，CACNA1G也下降。划痕实验中发现，siRNA干扰组划痕愈合速度减慢，表明下调CAS1会阻碍细胞迁移，进一步推测CAS1对细胞迁移具有促进作用；另有实验结果显示，TGF-β呈高表达，但并未发现CAS1对其有调控作用；CAS1对Ⅰ型胶原蛋白的合成有一定影响，但对Ⅲ型胶原蛋白的合成无作用。因此，推测CAS1可能促进钙通道蛋白CACNA1G、I型胶原蛋白的表达，对胶原蛋白原的产生有积极的影响[33]。

3.3lncRNA8975-1、AC097662.2参与组织重塑

探索lncRNA在成熟期疤痕和消退期疤痕中的表达时发现，有1 871种lncRNA异常表达，其中I型胶原mRNA(COL1A2)自然反义链型的lncRNA8975-1、III型胶原mRNA(COL4A3)自然反义链型的AC097662.2下调尤为明显，反义链型lncRNA在特定位点绑定调节因子或复合物调控相应的mRNA，参与胶原沉积、瘢痕生长的调控。此外，基质金属蛋白酶(MMP16)的内含子RP11-586K2.1通过表观遗传对MMP16进行调控，减少胶原蛋白合成、促进胶原降解，防止瘢痕过度生长[34]。另外一项实验研究[35]发现，在增生瘢痕中lncRNA8975-1高表达时可抑制细胞增殖及COL1A2,COL1A1,COL3A1和α-SMA蛋白表达。

4 展望

相比肿瘤、心血管疾病、免疫系统等疾病,lncRNA在创面愈合方面的研究还处于起步阶段，随着缩短创面愈合时间、实现一期愈合的渴望越来越强烈，lncRNA的机制已成为表观遗传学研究的热点问题。就目前研究进展来看,ncRNA作为功能性RNA分子，在整个创面愈合过程均有一定的调控作用，但对于lncRNA调控机制的认识尚处于初级阶段，lncRNA调控的炎性因子、免疫细胞、细胞外基质仅小部分被探索出，更深层次及更多的联系尚待探索，为创面愈合探寻更合适的作用基因将成为我们今后努力的方向。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.036

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