系统性红斑狼疮并发蛋白丢失性肠病的危险因素

陈 真苏 丽李梦涛王 婷王 迁田新平曾小峰

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科风湿免疫病学教育部重点实验室，北京100730)

蛋白丢失性肠病 (protein-losing enteropathy，PLE)是由于胃肠道蛋白丢失导致全身水肿及严重低蛋白血症的一种病理状态[1]。低蛋白血症是一种重要的临床征象，可导致水肿、体液平衡紊乱等，严重者可导致心力衰竭，且低蛋白血症的患者更易继发感染。系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE)患者出现低蛋白血症，通常被认为是由于并发肾病综合征、合并肝脏疾病或狼疮活动造成的[2]。PLE相关的胃肠道表现不及狼疮性肾炎 (lupus nephritis，LN)等其他脏器损害出现的症状普遍，而且PLE在临床上难以与肾病综合征相鉴别[3]。因此，PLE容易被风湿科、消化科和肾内科医师忽视。

以往关于PLE的研究多为个案报道或小规模病例系列研究[4-12]。鉴于目前SLE并发PLE的临床资料甚少，本文为病例-对照研究，旨在总结本病的临床表现特点，分析其危险因素。

对象与方法

对象

2000年1月至2015年12月在北京协和医院住院的SLE患者180例，其中PLE组60例:SLE并发PLE患者；对照组120例:活动期SLE患者。120例对照组是从同期住院的活动期狼疮不并发PLE的患者中随机抽取。

诊断标准:所有病例均符合美国风湿病协会1997年修正的关于SLE分类标准[13]。PLE诊断由临床症状、化验检查及锝99m标记的白蛋白闪烁显像(99mTc-HAS)证实胃肠道蛋白丢失判定。并排除严重尿蛋白丢失、营养不良及肝脏疾病蛋白合成障碍所致的低白蛋白血症。干燥综合征病例符合美国欧洲共识分类标准[14]。

方法

回顾性收集及分析患者入院时的临床资料，依据国际狼疮协作组织 (Systemic Lupus international Collaborating clinics，SLICC)2012标准[15]以及SLE疾病活动度评分2000(systemic lupus erythematosus disease activity index 2000，SLEDAI-2K)[16]。实验室资料包括:血清白蛋白、补体C3、补体C4、血钙、血浆总胆固醇和甘油三酯、24 h尿蛋白。自身抗体包括:抗核抗体、抗双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗体、抗ENA抗体 (抗SSA、SSB、Sm及RNP抗体)。

血清抗核抗体用免疫荧光法；抗dsDNA抗体采用酶联免疫吸附试验 (enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)及间接免疫荧光法检查；抗ENA抗体采用免疫印迹法及双向免疫扩散法。

统计学处理

采用SPSS 17.0软件处理，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，比较采用t检验；计数资料采用率(%)表示，比较采用卡方检验。在单因素方差分析中P值有意义的变量进入多因素Logistic回归模型以预测疾病独立风险因子。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料

60例SLE并发PLE患者中男性11例，女性49例；年龄16～71岁，平均 (36.2±2.00)岁。与对照组相比，PLE组患者浆膜炎及低补体血症发生率高；而急性皮肤型狼疮、口腔溃疡、滑膜炎、白细胞减少发生率及血清双链DNA的阳性率低；肾和神经系统受累及抗Sm抗体阳性率在两组间相似；PLE组平均SLEDAI-2K评分较对照组低，差异有统计学意义(P＝0.001)(表 1)。

PLE组52例 (86.7%)有不同程度的全身凹陷性水肿。10例 (16.7%)出现恶心呕吐；腹痛和腹泻各占15.0%和41.7%。53例 (88.3%)有腹水，44例(73.3%)有胸腔积液，27例 (45.0%)有心包积液。脏器累及PLE组中18例 (30.0%)出现单一胃肠道受累；42例 (70.0%)同时并发其他脏器受累，其中31例 (51.7%)并发LN。31例并发LN患者中10例行肾活检，病理显示3例为Ⅱ型LN，1例为Ⅳ型LN，6例为Ⅴ型LN。31例并发LN患者中，11例24 h尿蛋白值＞0.5 g，但其中2例肾活检病理显示微小病变型，其他9例经99mTc-HAS证实有胃肠道蛋白丢失，其血清白蛋白的降低主要由胃肠道的蛋白丢失造成。在60例SLE并发PLE患者中，有5例 (8.33%)并发神经精神性狼疮 (neuropsychiatric SLE，NPSLE)，14例并发血液系统紊乱，2例有肺受累以及3例血管栓塞。PLE组患者SLEDAI-2K评分分布如下:14分4例，11～14分5例，5～10分31例，5分20例。

表1 PLE组和对照组的临床资料和人口学特征Table 1 Demographic characteristics and clinical data in the PLE and control groups

实验室检查

PLE组患者平均血清白蛋白、补体C3、补体C4、血钙和24 h尿蛋白水平均显著低于对照组，而平均血小板计数、血胆固醇水平显著高于对照组。37例(61.7%)血抗SSA抗体为阳性，明显高于对照组；14例抗SSB抗体阳性，这一比例亦高于对照组。抗RNP抗体阳性率及血甘油三酯水平两组间差异无统计学意义 (表2)。

表2 PLE组和对照组的实验室指标比较Table 2 Laboratory findings in the PLE and control groups

危险因素评价

多因素Logistic回归模型预测SLE并发PLE的独立风险因子，结果表明血清抗SSA阳性、低白蛋白血症和高胆固醇血症是SLE并发PLE的独立风险因子，低白蛋白血症和高胆固醇血症与疾病的发生呈负相关。血抗SSA抗体阳性的SLE患者发生PLE的概率比抗SSA阴性的患者高3.520倍；抗SSB抗体阳性SLE患者并发PLE可能高达4.389倍，但两者差异无统计学意义 (P＝0.072)。

表3 多因素Logistic回归模型预测SLE并发PLE的风险因子Table 3 Multivariable Logistic regression analysis to predict risk factors for SLE-related PLE

内镜及影像检查

PLE组26例患者行经食管胃镜检查，其中25例(95.8%)表现为慢性浅表性胃炎和弥漫性黏膜水肿。60例患者有15例行腹部增强CT平扫，13例表现为黏膜下水肿所致的肠壁增厚。26例行99mTC-HAS均发现有肠道蛋白渗漏。

讨 论

本文回顾性分析了60例SLE并发PLE的临床特征，时间跨度长达15年。据香港学者估计，中国SLE人群中并发PLE的发病率达3.2%～7.5%[4，7]。之前的小样本病例系列研究的发病率是1.9%[6]。本研究时间跨度延长至15年，得出的发病率是0.94%。这个数据可能被低估，除非临床出现不明原因的低蛋白血症，否则筛查蛋白从肠道丢失并非常规例行检查，可能导致病例的遗漏[7]。

SLE并发PLE最常见的临床表现是水肿，而胃肠道症状并非常见，这与以往的报道[4，6-7]一致。Aoki等[9]曾报道蛋白丢失性肠病可作为狼疮患者的首发征象，Gornisiewicz等[10]则提示PLE常发生于病情严重的SLE患者。本研究发现，接近30%的PLE患者以单一的胃肠道受累作为SLE的首发症状，这就提醒消化科医师面对PLE症状时应想到原发病为SLE的可能性。本研究亦显示，超过70%的PLE患者并发其他脏器受累，其中LN最常见，其次是血液系统累及和NPSLE。提示PLE既可继发于SLE的多脏器受累，也可单独出现。

在实验室指标方面，本研究提示SLE并发PLE患者呈现低白蛋白血症、低血钙、高胆固醇血症和低补体血症。有26.7%的PLE患者血清dsDNA呈阳性，而在既往的报道中血清dsDNA阳性率从 “大多数病例为阴性”[6]至52%(25/48)[4]、57%(4/7)[5]以及75%(12/16)[7]不等，所以尚需进一步研究以阐明SLE相关PLE患者的血清dsDNA阳性率情况。值得注意的是，SLE并发PLE患者的血清抗SSA和SSB阳性率升高，与Zheng等[6]报道的结果一致。众所周知，血清抗SSA/SSB抗体阳性与唇和唾液腺柱状上皮细胞相关[17]，抗SSA/SSB抗体是否也作用于胃肠道柱状上皮细胞而导致病变，这种可能性有待进一步研究。

在临床上，PLE难以与其他SLE的并发症相鉴别，如肾病综合征[3]。而且，PLE和LN可以相继或同时出现于同一个SLE患者。在本研究中，超过2/3的PLE患者入院时即伴随脏器损害的表现，更增加了PLE诊断的困难。考虑到这点，本研究进行了危险因素分析。在多因素Logistic回归分析中，血清抗SSA抗体阳性是独立危险因素，且与SLE并发PLE的发病呈正相关。

99mTc-HAS是诊断PLE的方法之一，因其具有高度敏感度[2-3，18]。但仍有一些病例呈现阴性结果，Law等[4]报道其队列中2例SLE患者99mTc-HAS呈现阴性的显像结果，通过粪便抗胰蛋白酶清除实验阳性确诊为PLE。笔者在既往的研究中比较明确PLE和可能PLE两组患者的临床症状及实验室结果，除了抗SSA抗体、血白蛋白及总胆固醇值外，其他指标均无差别，提示99mTc-HAS检查结果阴性的患者，也存在PLE的可能[19]。

SLE相关PLE的发病机制尚不清楚，非坏死性肠系膜或肠道血管炎是两种可能的机制，其他的机制包括黏膜溃疡、血管内活化或补体转化导致的毛细血管通透性增加、补体或细胞因子 (如肿瘤坏死因子和白细胞介素-6)介导的血管或黏膜损伤以及淋巴管扩张乳糜渗漏[1-3，8]。

糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗SLE并发PLE的主要药物。文献报道SLE并发PLE对强的松联合硫唑嘌呤的治疗反应良好[4，7]。而本研究提示，糖皮质激素联合环磷酰胺的治疗效果良好[19]。由于患者随访问题，本研究这部分数据有待进一步完善。国外学者近年尝试予生物制剂利妥昔单抗治疗SLE并发PLE的患者[20]。

综上所述，PLE并非SLE的常见并发症，可作为SLE的首发症状出现，也可伴随着其他脏器损害发生。血清抗SSA抗体阳性、低白蛋白血症和高胆固醇血症是SLE并发PLE的独立风险因子。当SLE患者出现全身性水肿、严重低白蛋白血症而24 h尿蛋白水平不高时，应考虑并发PLE的可能。

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