承德地区HPV感染现状及干预措施研究

祁志宇 孙鹏 徐金环 董桂芳 孙淑红 苏凤龙

承德地区HPV感染现状及干预措施研究

祁志宇 孙鹏 徐金环 董桂芳 孙淑红 苏凤龙

目的 分析承德地区女性宫颈人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染情况，探讨本地区HPV感染有效干预措施及治疗方法。方法 2013年1月至2016年1月在承德市八县三区选取自愿参加本研究的4 250名女性作为研究对象，年龄18～69岁，平均年龄(37.13±11.72)岁，进行宫颈液基薄层细胞学检查(thin prep cytologic test,TCT)及HPV DNA检测。分析承德地区女性宫颈HPV感染现状，对HPV感染者及高危人群进行心理、性行为指导及宫颈癌相关知识宣传，对HR-HPV感染者(除外宫颈癌)，据筛查结果分组采取不同治疗方案，于治疗后3、6、12、18、24个月，复查HPV及TCT至HPV转阴，共随访2年，分析HPV感染的有效干预和治疗措施。结果 承德地区4 250 名女性HPV感染819例，感染率为19.27%，单纯高危型及低危型感染率为18.16%和1.11%，单一亚型及多重感染率为13.96%和5.31%，最常见5种HPV高危型别依次为：16、58、52、39、51。宫颈癌及HPV相关知识宣传及教育、加强HPV筛查及随访、相关HPV疫苗研发应用及干扰素治疗为HPV感染有效干预和治疗措施。结论 承德地区应重视HPV 16、58、52、39、51型感染的筛查、防治及相关HPV疫苗研发，加强宫颈癌及HPV相关知识宣传及教育，早期筛查和治疗HPV感染可有效预防宫颈癌的发生。

人乳头瘤病毒；宫颈病变

近年来，宫颈癌发病呈逐年上升趋势，且渐趋年轻化，严重危害女性健康与生命，研究表明，宫颈人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是导致宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌的主要致病因素，故早期筛查及治疗HPV感染对预防宫颈癌有重要意义[1]。由于地域差异及检测方法不同，国内不同地区HPV感染状况均存在差异，本研究通过对2013年1月至2016年1月在承德市八县三区选取的自愿参加本研究的4 250名女性进行HPV检测，分析承德地区女性宫颈HPV感染现状，为本地区提供HPV感染流行病学资料，通过对HR-HPV感染者进行管理及治疗，探讨有效干预和治疗措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2013年1月至2016年1月在承德市八县三区共抽取4 500名女性，选取其中自愿参加本研究并愿意接受问卷调查的4 250名女性作为研究对象，年龄18～69岁，平均年龄(37.13±11.72)岁，有性生活史，非月经期、妊娠期和哺乳期，近6个月内无激素治疗史、肿瘤史、宫颈手术、放化疗史及HPV感染治疗史，检查前3 d未进行阴道冲洗及上药，检查前72 h无性生活。排除标准：有免疫系统疾病或严重内外科合并症，免疫抑制状态者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集:通过自行设计的问卷调查收集研究对象的一般资料，以自填问卷为主，包括患者年龄、居住地、职业、文化程度、性生活及生育情况(包括初次性生活年龄、生育及流产情况、性伴侣数目、避孕措施)、本次就诊情况、生殖道感染情况、家族遗传史及性伴侣的一般情况等。

1.2.2 仪器与试剂:HPV分型检测：HPV DNA检测采用凯普生物科技有限公司HPV核酸扩增分型检测系统；采用HybriMax技术检测21种HPV亚型， 21种HPV分为高危型和低危型两类，高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68；低危型：6、11、42、43、44、CP8304；TCT检测：采用英硕力公司宫颈脱落细胞学液基检测法；阴道镜检查及病理组织活检：阴道镜检查由具有经验并经过专业培训的妇产科医师完成，对细胞学提示ASCUS、AGC及以上；HPV16/18型阳性者；有接触性出血；肉眼观察可疑癌变者进行阴道镜检查，对涂醋酸及碘液后可疑区域(醋白上皮、镶嵌、异常血管及碘不着色、芥末黄区域)取组织活检；若无可疑部位，常规取宫颈3、6、9、12点组织活检，所取组织均送病理检查。

1.2.3 治疗方法:对HPV检测阳性患者进行性行为、避孕方法、心理、性伴侣行为指导及宫颈癌和HPV相关知识宣传及教育，对HPV分型检测为高危型，未绝经者月经周期规律不少于25 d，除外各种急性生殖道感染、干扰素类药物过敏史、细胞学及阴道镜组织活检病理学提示宫颈癌者，将高危型HPV感染者分为3组：A组：慢性宫颈炎组给予干扰素联合微波治疗和单纯微波治疗方案(干扰素联合微波治疗：重组人干扰素a～2b阴道泡腾片每晚睡前1片阴道后穹窿上药，月经期停药，于月经净后3～7 d内行宫颈微波治疗，15 d后重复阴道用药，共3个疗程)；B组：细胞学检查正常及部分轻度宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia grade1,CIN1)(TCT示LSIL及以下)组，予非月经期干扰素连续治疗及干扰素联合保妇康栓治疗(干扰素联合保妇康栓治疗：重组人干扰素α-2b阴道泡腾片及保妇康栓交替每晚睡前1片非月经期阴道后穹窿上药，共3个疗程)；C组：部分CIN1(TCT检查示低度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)/不典型腺上皮细胞(AGC)及以上，除外宫颈癌)及CIN2-3组，给予宫颈锥切联合干扰素治疗和单独宫颈锥切治疗(干扰素联合宫颈锥切治疗：子宫颈环形电切除术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)术后2周重组人干扰素α-2b阴道泡腾片非月经期每晚睡前1片阴道后穹窿上药，共3个疗程)。患者治疗期间均采取避孕套避孕。

1.2.4 疗效判定:治疗后3、6、12、18、24个月，复查HPV及TCT至HPV转阴，共随访2年，对细胞学提示ASCUS、AGC及以上和HPV高危型患者进行阴道镜检查，定点活检及病理检查。通过比较各组患者治疗后12个月内HPV转归情况评估治疗效果。HPV转归：治愈：原亚型阴性；有效：原亚型数目减少；无效：原亚型不变。

2 结果

2.1HPV感染情况 对4 250例患者进行HPVDNA的分型检测，HPV感染共819例，感染率为19.27%，单纯高危型感染为711例，感染率为18.16%，低危型感染为108例，感染率为1.11%，单一亚型感染为593例，感染率为13.96%，多重亚型感染为225例，感染率为5.31%。在HPV感染构成中单一亚型及多重亚型感染率分别为72.44%和27.56%，单纯高危型及低危型感染率分别为94.23%和5.77%。被检者的宫颈脱落细胞共检出21种基因亚型，高危型15种，低危型6种，最常见5种型别依次为：16、58、52、39、51型。

2.2HPV感染分组治疗结果

2.2.1 筛查结果:HPV感染共819例，高危型感染711例，其中细胞学正常者306例，慢性宫颈炎154例，CINI87例(TCT示LSIL及以下72例，HSIL/AGC及以上15例)，CIN2-3共160例，宫颈癌4例，剔除4例宫颈癌患者，共有707例研究对象入组。A组(慢性宫颈炎组)中接受干扰素联合微波治疗共81例，单纯微波治疗者73例；B组(细胞学结果正常及部分CIN1)干扰素连续用药治疗98例，干扰素联合保妇康治疗110例，空白对照(未用药物治疗)185例；C组(部分CIN1及CIN2-3组)接受宫颈锥切及干扰素治疗共77例，单纯宫颈锥切治疗83例。

2.2.2A组(慢性宫颈炎合并HR-HPV感染):干扰素联合微波治疗组治疗后3、6及12个月HR-HPV感染转阴率均高于单纯微波治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 A组不同治疗方法HPV转归情况 例(%)

2.2.3B组(细胞学结果正常及部分CIN1合并HR-HPV感染):干扰素连续用药组治疗后3、6及12个月HR-HPV感染转阴率均高于干扰素联合保妇康组及空白对照组，空白对照组HR-HPV感染转阴率最低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 B组不同治疗方法HPV转归情况 例(%)

2.2.4C组(部分CIN1及CIN2-3合并HR-HPV感染):宫颈锥切联合干扰素治疗组治疗后6及12个月HR-HPV感染转阴率均高于单纯宫颈锥切治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 C组不同治疗方法HPV转归 例(%)

3 讨论

3.1HPV感染现状 宫颈癌是女性生殖系统中恶性程度仅次于乳腺癌的恶性肿瘤，WHO统计，全世界每年约有50万子宫颈癌新发病例，中国每年新发病例13.7万，占全世界总数的28.8%。研究显示，超过80%的CIN样本中HPVDNA为阳性，99.7%子宫颈癌患者的标本中可以检出HR-HPV，并且HPVDNA含量与子宫颈病变程度呈正相关，故早期筛查及防治HPV感染是可有效降低宫颈癌的发病率[1-3]。不同国家及地区HPV感染率差别较大，范围波动在1.4%～25.6%。国内报道正常宫颈HPV感染率为11%～37%。一项针对全球宫颈癌患者HPV型别的Meta分析指出，宫颈癌患者的常见型别依次为16、18、45、31、33、58和52型，而亚洲地区58和52型高于欧美地区常见的31、33、45型[4-7]。一项对我国14个省、市、自治区宫颈癌患者的HPV感染的调查显示，宫颈癌患者HPV总感染率53.5%，其中以HPV16和58为最高，并呈现出北方以16型为主，南方以58为最高的地区分布特征[8-12]。由于民族及地域差异，不同地区HPV感染情况均不完全相同，明确承德地区人群的流行的HPV主要型别，可帮助设计承德地区常见感染亚型的检测试剂盒，并为承德地区人群HPV疫苗的研制和应用提供依据。本研究发现：承德地区女性HPV感染率为19.27%，HR-HPV感染率为18.16%，宫颈脱落细胞中共检出21种HPV亚型，其中高危型别16种，低危型别5种，最常见5种高危型别依次为：HPV16、58、52、39、51型，需重视上述HPV感染的筛查及防治，针对承德地区HPV感染的疫苗的研制及使用时，以及设计承德地区常见感染亚型的监测试剂盒时，需考虑承德地区16种高危型别，尤其是HPV16、58、52、39、51型，承德地区女性HPV16、58、52型感染较多，与国内报道相似，但HPV39、51型高感染率与国内其他地区报道有所不同，有明显的地区特点。

3.2HPV感染干预及治疗措施

3.2.1 充分发挥各级妇幼保健机构网络监测的作用:通过妇幼保健网络监测，可以使各级妇幼保健机构及基层医院实现医疗资源共享，有利于基层医院将具有疾病高危风险的人群及时转诊至上级医院进行检查治疗，同时有利于上级医院对治疗后或高危患者的随访及管理，对于疾病的早发现、早干预、早诊治有着重要的意义。建议政府增加对本地区妇幼保健机构经济投入，早日实现医疗资源网络共享。

3.2.2 加强宫颈癌及HPV感染相关知识宣传及教育:研究显示，HPV感染是导致宫颈癌发生的主要病因，但非唯一因素，过早性行为、本人及丈夫多个性伴侣、吸烟、早产多育、生殖道炎症、避孕方式、免疫功能异常及教育水平低下等也在宫颈癌的发生中具有不可或缺的作用[13]，通过专家讲座、健康咨询、媒体宣传及公益广告等方法在全民范围内进行宫颈癌及HPV感染及防治知识的宣传及教育，有助于公众建立健康的生活方式、性行为及心理状态，降低宫颈癌的发生率。

3.2.3 建立健全宫颈癌筛查方案:薄层液基细胞学技术(TCT)是目前临床筛查宫颈癌前病变及宫颈癌的主要方法，但检查中的主观因素影响了结果的准确性，HPV、TCT检查联合阴道镜下活检宫颈病变检出率几乎达到100%，且具有更高的灵敏度，建议将HPVDNA检测加入国家或地区宫颈癌免费筛查方案之中，提高女性宫颈癌前病变及宫颈癌的检出率，对国内开展大范围的宫颈癌筛查具有重要的意义。

3.2.4 建立和完善救助体系，降低或减免诊治费用:任何一项宫颈癌筛查及诊治措施均需支付一定的费用，尤其在贫困地区，更增加患病妇女的经济负担，免费筛查或者减免部分诊治费用可增加患者对于疾病诊治的依从性，做到早发现、早治疗，降低宫颈癌的发病率，减轻患者家庭、本地区和国家因治疗宫颈癌而产生的经济负担，获得良好的社会效益及经济效益。

3.2.5 加强HPV感染者的心理沟通及疏导:本研究发现，检查中被确诊为HPV感染的女性中，约1/3对疾病过度恐惧，表现出对性生活的厌恶，对性伴侣充满怀疑等负面情绪，对治疗产生抵触，及时对HPV感染女性进行心理疏导可增加治疗的依从性，保持健康的生活状态，从而有效提高治愈率。

3.2.6 积极治疗HPV感染，探讨有效治疗措施:目前临床常用的HPV感染治疗措施包括手术切除，物理治疗，细胞毒药物及免疫制剂，但疗效均不确定[14]。本研究显示不同的宫颈病变适合不同的治疗方法，细胞学正常和CIN1且细胞学示LSIL及以下患者宜选用干扰素非月经期连续用药治疗，合并慢性宫颈炎及CIN2-3者适宜选用物理治疗或宫颈锥切术去除宫颈表面病灶，术后辅以干扰素治疗可有效促进宫颈创面愈合及干扰素可有效促进HR-HPV感染转阴及降低HR-HPV持续感染。干扰素相对保妇康栓价格稍贵，若存在经济原因，可考虑干扰素与保妇康联合用药方案，虽疗效稍差于干扰素持续用药组，但与空白对照组相比，仍可有效促进HR-HPV转阴，并可适当减少经济负担。

3.2.7 适合本地区HPV疫苗研发及应用:本研究显示：承德地区最常见5种高危型别依次为：HPV16、58、52、39、51型，针对承德地区HPV感染的疫苗的研制及使用时，以及设计承德地区常见感染亚型的监测试剂盒时，需考虑承德地区16种高危型别，尤其是HPV16、58、52、39、51型，HPV16、18型预防及治疗疫苗已经上市，但尚无HPV52及58型报道，因此，承德地区可考虑研制52、58型的疫苗，预防本地区宫颈癌的发生。

3.2.8 加强宫颈病变治疗后HPV感染的随访:HR-HPV持续性感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要因素，因此HR-HPV检测在CIN治疗后预测病变转归具有重要的意义[15-17]。Li等[18-20]研究发现CIN术后HPV阳性女性残留或复发率为25.74%，术后HPV阴性女性残留或复发率为0.05%，术后HPV阳性对残留或复发有强烈的预警作用。因此，HPVDNA检测在CIN及宫颈癌治疗后的随访中有重要的意义，积极治疗可有效降低宫颈癌的发病率。

综上所述，承德地区应重视HPV16、58、52、39、51型感染的筛查、防治及相关HPV疫苗研发，建立健全宫颈癌筛查制度，加强HPV感染及宫颈癌防治知识的宣教，加强对HPV高危人群的管理，早期筛查及防治HPV感染，可有效降低HR-HPV感染率，从而降低本地区宫颈癌的发病率。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.038 ·调查研究·

项目来源：承德市科学技术研究与发展支撑计划项目(编号：201601A004)

067000 河北省承德市妇幼保健院妇产科

R 711.74

A

1002-7386(2017)05-0769-04

2016-10-15)