“北京方案”破解白血病骨髓移植国际难题

刘志学+钟艳宇

2016年11月24日，吴阶平医学基金会公布了2016年吴阶平医学奖最终评审结果，北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军教授荣获“2016年吴阶平医药创新奖”，以表彰他对促进我国血液学进步和提高我国在该领域的国际学术地位所做出的杰出贡献。

在此之前的2016年2月18日，为期5天的国际血液研究领域顶级学术会议“美国骨髓移植会议”在美国夏威夷檀香山召开，黄晓军教授成为此次会议第一位来自中国的发言人。他应邀介绍了他的研究项目——“不去T细胞单倍型造血干细胞移植供者优化选择体系”。鉴于这一研究在该领域的学术地位，这一移植方案不久前被世界骨髓移植协会正式命名为白血病治疗的“北京方案”，并推荐作为全球缺乏全相合供体的移植可靠方案。

据记者了解，造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈恶性血液病的最有效方法之一，多年来仅限于白细胞分化抗原（HLA）相合同胞或骨髓库无关供者。同胞兄弟姐妹间相合机率为25%，但鉴于我国“独生子女”十分普遍的特殊国情，能够找到供者的概率大幅度降低，中华骨髓库找到无关供者的概率仅为11%，即便在骨髓库容量巨大的欧美，仍有30%至40%的恶性血液病患者无合适的HLA相合供者。因此，供者来源匮乏是造血干细胞移植领域的世界性难题。

“北京方案”则具有鲜明针对性地解决了这一全球性难题，具有无法估量的学科价值和社会意义。

每年约5000名患者

需要接受骨髓移植

白血病是一种严重的恶性血液病，很多人一提起“白血病”三个字，都会将其与“死亡”联系起来。

黄晓军教授首先介绍说：“这种疾病的死亡率的确很高，特别是儿童，患病的死亡率为所有恶性疾病之首。从学术的角度去解释，白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，发病率、死亡率占青少年、儿童恶性疾病第一位，成人恶性疾病的第六位。”

黄晓军教授接着说：“据统计，在中国有400多万例白血病患者，每年约有5000例病人需要接受骨髓移植。然而，每一个被建议骨髓移植的病人，首先会听到的名词大多是‘配型！”

他接着回顾说，治疗白血病的最有效方法就是进行造血干细胞移植、也就是骨髓移植，这是很多人都知道的常识。这种治疗方法源于意大利和以色列。15年前，意大利、以色列的移植中心率先采用“细胞分选体外去除T细胞”实践单倍型造血干细胞移植，降低了移植物抗宿主病（即排异），但是植入失败几率很高，免疫重建延迟导致感染、复发风险高，生存率仍偏低。失败几率较高，是因为骨髓移植的要求很严，受者和供者的人类白细胞抗原（HLA）要全相合。全相合的骨髓来源概率约11%，再加之我国长期以来实行的独生子女政策，供体来源的问题就更加突出。这是因为，父母和子女之间均为HLA半相合；配对完全吻合的几率，只有双胞胎才是100%，兄弟姐妹之间全相合的几率为25%，半相合的几率为50%，还存在25%完全不合的可能；而没有血缘关系的人群，全相合概率只有十万分之一。

他举例说，截至2016年3月31日，中华骨髓库总计有52932名患者申请查询，最终实施捐献的仅有5543例，超过80%的患者无法找到全相合骨髓干细胞来源。

鉴于以上现实问题，黄晓军教授认为，突破HLA配型的禁区，走通“单倍型移植”这条路，无论對中国还是其他国家都将具有无法估量的现实意义，而且中国的供体缺口更大，问题更急迫。只有将“患者的父母或子女及其他两代以内亲属作为供者”这一设想变成现实，中国才能彻底告别供体来源缺乏的窘境。

——这就是“北京方案”的研究思路和将要达到的最终目的！

挑战“不可能”，

实现配型不相合骨髓移植突破

“然而，要想实现‘患者的父母或子女及其他两代以内亲属作为供者这种设想，绝非易事！”谈及这一领域的国际研究进展历史，黄晓军教授回顾说，早在上世纪80年代末，美国就曾照搬HLA全相合技术尝试过单倍型移植，结果只有不足两成患者存活。单倍型移植因此被视为不可能完成的任务，骨髓干细胞中的T细胞，也成为难以跨越的屏障。

对此难题，黄晓军教授进一步阐述说：“T细胞具有很强的攻击性。它犹如‘双刃剑——既会不分青红皂白地攻击患者体内的正常细胞，导致抗宿主病；也能杀死肿瘤细胞，成为患者重建免疫的支点。1999年，西方医学界开始尝试‘意大利方案，其思路是通过仪器去除供体的T细胞，这虽然避免了抗宿主病，但杀死肿瘤的效果也同样不理想，骨髓干细胞很难真正植入并成长而建立起一套新的造血系统。”

早在1990年代初期，黄晓军教授即将博士毕业时，这个问题就深深地埋藏在了他的心中。从1992年开始，黄晓军便把自己的研究重点放在了骨髓移植上。当时的黄晓军才刚刚36岁，便因此而成为北京医科大学最年轻的教授；也就是在那个时候，单倍型移植解决方案开始从设想真正进入临床。

此后20多年，他从未放弃初心，不断将各种设想在临床中尝试。

也是在上世纪90年代，黄晓军率领科研团队发现一种叫做粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的药物，对T细胞的功能有调解作用，能让T细胞降低亢奋，与患者原有的细胞相融，再加上一种短暂抑制T细胞功能的药物抗胸腺球蛋白药（ATG），可能跨越T细胞屏障——这就形成了“北京方案”的基本研究框架。

从这一发现可以看出，从一开始，黄晓军的思路就有别于国际同行，他保留了T细胞，但想通过改造它来实现单倍型移植的成功。

基于此原理，2000年，借助一位患者父亲的骨髓，世界首例基于G-CSF加ATG的“非去T单倍型”在北京宣告移植成功！随后黄晓军教授带领团队成员不断对单倍型技术给予发展完善：新型、个性化预处理方案，单倍型移植术后复发防治体系，单倍型供者选择原则等，这些技术逐步形成了系统性治疗白血病的“北京方案”。

如今，北京大学血液病研究所已经成为全世界最大的单倍型移植中心，单倍型移植的成活率为60%～70%，与全相合移植相当。

从已经完成2000多例的成功手术，黄晓军教授得出结论：这些供者既非配型完全相合的一母同胞——几率只有25%左右，也不是在骨髓库大海捞针，而是配型吻合度不高于50%、选择范围更宽的其他亲属，比如父母子女，甚至堂表亲等。

对于这一研究成果，中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院血液学研究所执行所长陈赛娟给予高度评价，认为这一方案解决了长期以来困扰造血干细胞移植的供体来源问题，是白血病治疗方法上的一大历史性突破！

国内外相关领域的专家在考察了黄晓军团队的这一研究成就后普遍认为：这一治疗方案不需要昂贵的细胞分选机器、专门技术人员，植入率高，免疫重建快，生存率优于去T移植。中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用学组对全国60余家主要移植中心的登记显示，2013年、2014年、2015年全国单倍型移植病例占全部异基因造血干细胞移植比例达到40.2%、47.9%、48.7%，连续三年全面超越同胞相合移植（37.6%、34.5%、33.0%），成为我国排名首位的造血干细胞移植来源。而且，“北京方案”的疗效也优于同期美国M.D Anderson、约翰斯·霍普金斯等国际知名移植中心的其他单倍型移植模式（1至3年总生存率33%至50%）。

“北京方案”

令全球血液医学界为之折服

梳理20余年来黄晓军教授在世界血液医学界的学术贡献和临床贡献，主要包括三大方面——

一是发展完善了国际原创的单倍体移植体系：突破免疫屏障，使造血干细胞移植不再限于“配型相合”，“父母供子女，子女供父母”等“单倍型移植”模式，取得与全合移植相同疗效。此体系的发展与应用成功解决了“供者匮乏”这一困扰全世界的关键问题，迎来了“人人都有移植供者”新时代。

二是关于移植合并症的防治：建立了以分层乃至个体化治疗为特色的移植后白血病复发及移植物抗宿主病新型防治体系，临床上实现了抗白血病效应和移植物抗宿主作用分离，提高了患者生存率。

三是白血病分层与靶向治疗研究：在国际上首次证实口服砷剂可替代静脉砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），在此基础上证实非高危APL患者口服砷剂联合维甲酸即可获长期生存，首次实现了不输液、不化疗治愈白血病可行性；此外他们还发现了APL砷剂耐药时新的“突变热点区”。

随着近些年来一篇篇学术论文在国际权威期刊的发表，“北京方案”很快引起了国际同道的关注和热议。就连去除T细胞单倍型移植的故乡——意大利、以色列等10余家移植中心也转向采用“北京方案”，以期获得良好疗效。他们的临床应用情况发表于2013年血液学顶级期刊《Blood》。德国Tübingen大学的Rupert Handgretinger教授在《Blood》评价说：“北京方案”覆盖了全球50%以上单倍型移植病例。他还认为，“北京方案”提出的供者选择原则将使众多患者受益，应该在全球血液医学界进一步得到推广应用。

2014年12月在美国旧金山举行的第56届美国血液年会上，来自100多个国家和地区的1.8万多名专家参会。黄晓军团队的单倍型移植技术体系得到与会专家高度认可。

2015年3月23日，第41届欧洲血液和骨髓移植学会年会在土耳其伊斯坦布尔举行，来自欧洲、亚洲和美洲的上千名血液与骨髓移植专家出席了会议。黄晓军教授在会上作了题为《谁是单倍型移植最佳供者》的专题报告，介绍了“单倍型造血干细胞移植供者优化选择体系”。在此次会议上，中国医学专家开创的骨髓移植“北京方案”受到广泛关注。

2016年4月，在西班牙瓦伦西亚举行的第42届欧洲骨髓移植年会上，黄晓军教授作为亚洲唯一代表介绍单倍型移植进展。也是在2016年，该方案被世界骨髓移植协会主席小寺佳久正式命名为白血病治疗的“北京方案（Beijing protocol）”，并推荐作为全球缺乏全相合供体的移植可靠方案。

另据记者了解，目前，“北京方案”在意大利、以色列、韩国等几十家海外中心應用，全球50%以上单倍型移植病例使用这一技术；在过去10年中，全球近2万例白血病患者因此重获新生！

令黄晓军教授感到更为欣慰的是，“北京方案”已经被写入国际骨髓移植权威教材《托马斯移植》第5版，并被美国、英国骨髓移植协会，美国国家癌症研究所相关指南或共识引用，还获得了“欧洲骨髓移植协会圣安东尼成就奖”及“第四届国际恶性血液学大会杰出贡献奖”。

至此，当年黄晓军教授将“患者的父母或子女及其他两代以内亲属作为供者”的美好愿望，已经由梦想变成了现实！

近日，黄晓军教授供职的北京大学人民医院又传出消息：由他领衔的“造血干细胞移植的应用基础研究”团队，获得国家自然科学基金创新研究群体项目2017～2022年的资助。据记者了解，全国医学科学领域本年度仅有5个立项团队获此殊荣，黄晓军教授的项目即为其中之一，这也是北大医学部唯一获此项目资助的研究团队。

这是黄晓军教授的团队在先后获得国家自然科学基金杰出青年基金、教育部长江学者、教育部创新团队、科技部重点领域创新团队、国家自然科学基金重点项目等一系列人才、团队培养平台资助后，再一次摘取国家自然科学基金这一团队培养领域“皇冠上的明珠”。

采访到最后，黄晓军教授介绍说：截至2016年10月底，他们已累积完成单倍型移植3100多例，年移植超过700例。全国骨髓移植登记组2016年数据显示，单倍型移植成为我国排名第一的造血干细胞来源，占造血干细胞移植的51.7%。他还表示，在未来的6年中，他的研究团队将围绕原创的“单倍型造血干细胞移植方案”免疫耐受、植入不良、免疫重建和干预以及病毒感染等应用基础问题方面进行高层次优势整合，争取在移植免疫耐受与重建这一重大科学问题上实现突破，丰富移植免疫理论体系，进一步改善造血干细胞移植疗效，造福广大患者！

专家简介

黄晓军，血液病专家，教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者，国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，科技北京百名领军人才。现任北京大学血液病研究所所长、北京大学医学部血液病学系主任、北京大学人民医院血液科主任、造血干细胞移植北京市重点实验室主任、细胞治疗北京市工程实验室主任、北京大学-清华大学生命科学联合中心临床PI；并担任亚太血液联盟（APHCON）主席，亚太细胞治疗学会（ACTO）候任主席，第九届中华医学会血液学分会主任委员，第三届中国医师协会血液科医师分会副会长（曾任第一、二届会长），中国实验血液学会副主任委员兼秘书长；兼任Blood、Blood Reviews、Bone Marrow Transplant 编委，Annals of Hematology、中华医学杂志（英文版）副主编等。主持国家863计划、国家杰出青年基金、国家自然基金重点项目等课题研究，在白血病等恶性血液病的治疗、诊断等方面进行了系统性和开创性工作，以第一或通讯作者身份在国际顶级期刊发表SCI论文190篇，主编专著20部。牵头制定多项中国及亚太血液病治疗指南/标准，领导建设中国造血干细胞移植登记数据库、慢性髓性白血病联盟，促进我国血液病诊治的规范化及人才建设。