脂蛋白(a)与慢性肾脏病患者心血管疾病研究进展

林丽华，刘宏,2，刘必成,2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009；2. 东南大学附属中大医院 肾内科，江苏 南京 210009)

·综述·

脂蛋白(a)与慢性肾脏病患者心血管疾病研究进展

林丽华1，刘宏1,2，刘必成1,2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009；2. 东南大学附属中大医院 肾内科，江苏 南京 210009)

慢性肾脏病(CKD)患病率不断上升，心血管疾病(CVD)是CKD患者的主要并发症及致死原因。脂蛋白(a) [Lp(a)]与普通人群CVD的患病率及死亡率相关，其与CKD患者CVD的相关性尚存在争议。本文作者主要就Lp(a)、CKD和CVD三者的相关性研究进展作一综述，为CKD患者CVD的临床诊断和治疗提供新思路。

脂蛋白(a)； 慢性肾脏病； 心血管疾病； 综述

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)患病率不断上升[1]， CKD患者心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的患病率是非CKD患者的9倍， 每年死于CVD的透析患者高达22%[2]，探索并干预其中的危险因素对降低其死亡率具有重要意义。研究表明，脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]能促进动脉粥样硬化形成，可显著增加CVD患病率[3]。Lp(a)与CKD的进程密切相关，高浓度、低分子量的Lp(a)可能是CKD患者CVD的危险因素及诊断依据。现就Lp(a)的结构、代谢、治疗及其与CKD患者CVD的相关性综述如下。

1 Lp(a)的简介

Lp(a)由载脂蛋白B(apolipoprotein B,apoB)包绕脂质核心构成的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)颗粒和载脂蛋白(a)[apolipoprotein (a),apo(a)]构成，apo(a)由环状结构Ⅳ、Ⅴ(kringle Ⅳ、Ⅴ)和蛋白酶样结构组成[3]。kringle Ⅳ- 2可出现不同的拷贝数量，这是决定apo(a)序列大小、异质性及分子质量的重要因素[4]。现今已经发现了34种不同的apo(a)异质体(isoform)，分子质量变动于400～700 kDa，一般按照kringle Ⅳ的拷贝数进行分类，含≥22个kringle Ⅳ被称为高分子量(high molecular weight,HMW)apo(a)异质体，含<22个kringle Ⅳ则为低分子量(low molecular weight,LMW)apo(a)异质体[5]。Lp(a)主要在肝脏中合成，其分解代谢途径尚未完全阐明，目前认为主要通过肝脏和肾脏代谢[4]。 Lp(a)血浆浓度有较大的个体差异，浓度可以从小于1 mg·L-1到大于1000 mg·L-1，大多数正常人的浓度集中在300 mg·L-1以下。其浓度变化主要由Lp(a)基因异质性决定，并且主要取决于apo(a)基因，基本不受年龄、饮食、肥胖、生活方式等因素影响[6]。

降低Lp(a)的治疗方法有很多，但因效果欠佳、副作用较大、费用高而不能广泛运用于临床。烟酸可通过减少apo(a)转录和apoB分泌从而减少Lp(a)合成，是目前降Lp(a)效果最好的药物，3 000 mg·d-1可使Lp(a)浓度降低约40%，感染、出血、胃肠道疾病是其主要副作用[7]；他汀类药物也有较小的降Lp(a)作用，上调LDL受体表达是其主要机制，其对apo(a)的作用不详；前蛋白转化酶枯草溶菌素(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是近些年备受关注的新药，有着较好的降Lp(a)效果，是否能够减少CVD并降低其死亡率有待进一步研究；脂蛋白单采是迄今最有效的治疗方案，高费用、有创性、迅速反弹是其主要特点[8]。

2 Lp(a)与CVD

许多研究发现，高浓度的Lp(a)与普通人群CVD的患病率及死亡率相关。Kamstrup等[9]对哥本哈根市心脏研究所的77 901例患者进行回顾性研究，发现高浓度Lp(a)(>500 mg·L-1)组较低浓度Lp(a)(≤500 mg·L-1)组的心肌梗死患病率增加2到3倍。Zhu等[10]对679例冠脉造影确诊的冠心病患者进行横断面研究，多因素分析发现Lp(a)与冠脉病变支数(OR=1.23，P=0.002)和Gensini评分(OR=1.27，P<0.001)存在明显的相关性。Fogacci等[11]随访1 215例无心血管基础疾病的患者，发现低浓度Lp(a)组(平均浓度8.30 mg·dl-1)与中等浓度Lp(a)组(平均浓度18.00 mg·dl-1)、高浓度组(平均浓度30.00 mg·dl-1)相比，心血管患病率明显下降(χ2=3.783，P=0.049；χ2=3.360，P=0.036 )，生存时间明显延长(23.276vs22.813vs20.947年，P=0.004)，作者通过ROC曲线分析发现，Lp(a)=17.5 mg·dl-1是心血管风险增加的临界值(AUC=0.63，95%CI 0.50～0.76，P=0.049)。Nave等[12]将11个病例对照研究合并， Meta分析发现高浓度Lp(a)组有较高的缺血性脑卒中风险，为低浓度组的4.10倍(P<0.01)，将9个队列研究合并，发现前者是后者的3.63倍(n=2 280，P=0.01)。

Lp(a)致CVD的机制尚未完全阐明，目前认为与Lp(a)促进粥样斑块形成作用有关：(1)apo(a)在结构上与纤维蛋白溶解酶原相似，它可通过复杂的机制干扰其分解，促进粥样斑块形成。该作用受Lp(a)分子量大小影响，与HMW apo(a)异质体相比，LMW apo(a)异质体更容易抑制纤维蛋白溶解，更易促进斑块形成[13]。(2)Lp(a)可诱导循环单核细胞向血管内皮趋化，促进细胞间黏附因子- 1的表达以及巨噬细胞的脂质摄取，促进动脉粥样硬化[14]。(3)Lp(a)与其他物质作用形成的复合物在促进粥样斑块形成中也起着直接或者间接作用，如氧化磷脂可与apoB结合形成炎性氧化复合物，促进粥样斑块形成[13]。(4)Lp(a)能够抑制转化因子- β的功能，致使平滑肌细胞增殖和迁移到血管内膜，从而导致粥样斑块形成[15]。由于Lp(a)仅在灵长类动物和人类中表达，基础研究很难建立Lp(a)动物模型，上述机制尚未完全证实。近期Ozawa等[16]建立了转基因apo(a)微型猪模型，该模型对于研究Lp(a)在心血管中的作用有着重要意义。

3 Lp(a)与CKD

许多研究发现CKD患者大多存在Lp(a)浓度异常。Aggarwal等[17]发现CKD 5期患者的Lp(a)平均浓度几乎是CKD 1、2期患者的5～10倍[(76.7±18.2) mg·dl-1vs(14.1±8.7) mg·dl-1，P<0.001]。Lin等[18]回顾性分析1 852例早期糖尿病肾病患者的血脂水平，Logist回归模型显示CKD2期与CKD1期相比，Lp(a)升高具有统计学意义(OR=1.17，P=0.005)。Kharrat等[19]将45例透析患者与45名健康志愿者进行对照研究发现，透析患者中Lp(a)>300 mg·L-1的占36%，而对照组中只占10%。

目前认为CKD患者Lp(a)浓度异常机制为：(1)CKD患者肾功能受损，其对Lp(a)的滤过清除减少，从而导致浓度升高；(2)CKD患者蛋白丢失过多，可能反馈性促进肝脏合成，造成Lp(a)合成增加及脂代谢紊乱；(3)CKD患者的微炎症状态可刺激急性时相蛋白CRP、Lp(a)等的释放[20]。

此外，Lp(a)在CKD的进展中也发挥作用，Yun等[21]随访560例糖尿病患者，按Lp(a)基线浓度三分位水平分组，平均随访10.1年，低浓度Lp(a)组(4.6～8.8 mg·dl-1)较高浓度Lp(a)组(31.6～65.3 mg·dl-1)的GFR明显升高(1.74vs2.43 ml·min-1·1.73 m-2，P<0.001)。Lin等[22]对2 118例无肾脏并发症的早期糖尿病患者随访5年，发现Lp(a)浓度≥30 mg·dl-1的患者，GFR以每年2.75 ml·min-1·1.73 m-2的速度下降，而Lp(a)浓度<30 mg·dl-1的患者，GFR的下降速度明显减缓(每年1.01 ml·min-1·1.73 m-2)。

4 Lp(a)与CKD患者CVD

目前Lp(a)在肾脏病领域的研究相对较少，现有的临床研究着重探讨Lp(a)的血浆浓度、分子量大小与CKD患者CVD的相关性。Konishi等[23]选取904例GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的非透析CKD患者，将其分为高浓度Lp(a)组[(42.0±22.6) mg·dl-1]和低浓度Lp(a)组[(12.5±5.7) mg·dl-1]，研究发现高浓度Lp(a)组与低浓度Lp(a)组相比，10年生存率显著降低(41%vs55%，P=0.01)，且高浓度Lp(a)组心源性死亡也占较大比例(14.8%vs8.4%)，进一步研究发现Lp(a)是心血管事件(包括心源性死亡和急性冠脉综合征)的独立危险因素(HR=1.23，95%CI 1.01～1.50，P=0.04)。Aggarwal等[17]将60例不同时期的CKD患者分为CKD1～2期、CKD3～4期和CKD5期且进入维持性血液透析3组，在6个月的随访中测定其颈动脉中层内膜厚度，发现与CKD1～2期相比，CKD3～4期和CKD5期颈动脉内膜厚度显著增加[(0.5±0.08 ) mmvs(0.7±0.10) mmvs(0.8±0.16) mm，P<0.001]，且3组的Lp(a)浓度存在显著差异，为内膜厚度增加的独立危险因素(P<0.001)。Kollerits等[5]在为期4年的多中心随访研究中发现，在年龄<66岁的糖尿病肾病透析患者中，全因死亡风险(HR=1.12，95%CI 1.02～1.23，P=0.02)、脑卒中风险(HR=1.54，95%CI 1.05～2.24，P=0.03)随着Lp(a)浓度的升高而显著增加，LMW apo(a)异质体只与全因死亡呈正相关(HR=1.38，95%CI 1.05～1.80，P=0.02)。Longenecker等[24]认为Lp(a)异质性可给质量浓度( mg·dl-1)的测定带来一定的误差，因此作者采用酶联免疫吸附方法测定Lp(a)摩尔浓度(nmol·L-1)、SDS- 琼脂糖电泳后免疫印迹法测定Lp(a)分子量大小，对833例透析患者随访27.4个月，发现基线Lp(a)浓度≥53 nmol·L-1的透析患者较低浓度患者的CVD患病率增加30%～40%(HR=1.38，P=0.02)，且LMW apo(a)异质体较HMW apo(a)异质体更能预测CVD的发生(HR=1.58，P=0.000 5)。

上述研究表明，高浓度的Lp(a)、LMW apo(a)异质体与CKD患者CVD患病率和预后相关，然而也有研究发现Lp(a)浓度与之并无明显相关性。在Kollerits等[5]的研究中，作者并未发现Lp(a)高浓度、LMW apo(a)异质体与心源性死亡、心肌梗死、所有心源性疾病存在明显相关性，作者认为不同的CKD病因、不同的研究终点定义、种族差异等是导致研究差异的因素。Kronenberg等[25]统计440例血液透析患者半年内的冠心病事件，发现Lp(a)浓度在冠心病组[(28.9±34.5) mg·dl-1]和非冠心病组[(21.2±22.9) mg·dl-1]间并不存在统计学差异(P=0.28)。黄文瑾等[26]对118例维持性血液透析患者进行回顾性分析，发现心脑血管事件是否发生与Lp(a)浓度并无明显相关性(P>0.05)。Bossola等[27]研究发现Lp(a)浓度与中风、短暂性脑缺血、不稳定型心绞痛、心肌梗死和外周动脉疾病等CVD无相关性(OR=0.999，95%CI 0.999～1.000，P=0.23)，作者认为CKD疾病本身作为CVD的独立危险因素对研究结果产生干扰。Longenecker等[28]选取864例早期透析患者(平均透析1.6个月)，平均随访33.7个月，发现Lp(a)浓度<53 nmol·L-1与≥53 nmol·L-1之间CVD死亡率无显著差异(29.9%vs26.0%，P=0.44)。作者认为研究对象的年龄分布不均、基础健康状况差异较大是干扰研究结果的主要因素。

5 总结和展望

Lp(a)对早期识别冠心病、脑卒中，评估心血管疾病预后等具有重要意义。Lp(a)与CKD的进程密切相关， Lp(a)浓度、分子量大小在CKD患者CVD的诊断及预后中的地位值得探究。目前相关研究存在很多争议，主要原因如下：(1)CKD本身是CVD的独立危险因素，在进行多因素分析时很难排除CKD本身的干扰，因此需要扩大样本，对不同时期的CKD患者逐一分析。(2)CKD存在较多的病因，如糖尿病作为原发病对Lp(a)浓度存在影响，因此需要对CKD患者进行病因分类，排除干扰。(3)目前研究大多采用CVD患病率作为判定标准，该定义较为广泛，容易产生误差，因此可以运用冠脉造影、脑血管造影、尸检等CVD金标准进行分析。(4)随着年龄的增长，CVD的危险因素也随之增多，许多研究未进行年龄分层分析，造成研究误差。

因此，Lp(a)与CKD患者CVD的相关性值得思考，今后还需开展大规模的临床试验对其进行更为深入的研究。目前缺乏可以广泛运用于临床的Lp(a)治疗方法，新药的疗效、心血管获益值得进一步研究。

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2016- 11- 27

2017- 06- 14

林丽华(1991-)，女，江苏南通人，在读硕士研究生。E- mail：lihualin1122@163.com

刘宏 E- mail：jstzliu@sina.com

林丽华，刘宏，刘必成. 脂蛋白(a)与慢性肾脏病患者心血管疾病研究进展.东南大学学报:医学版,2017,36(5)：852- 855.

R692

A

1671- 6264(2017)05- 0852- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.034

(本文编辑：何彦梅)