盐酸埃克替尼治疗EGFR突变状态明确的晚期非小细胞肺癌的临床观察

纪春东， 于秀芹， 赖永新

(阜新矿业(集团)有限责任公司总医院呼吸内科， 辽宁 阜新 123000)

盐酸埃克替尼治疗EGFR突变状态明确的晚期非小细胞肺癌的临床观察

纪春东， 于秀芹， 赖永新

(阜新矿业(集团)有限责任公司总医院呼吸内科， 辽宁 阜新 123000)

目的：探讨EGFR突变状态检查明确的晚期非小细胞肺癌患者应用盐酸埃克替尼治疗的效果与安全性。方法：选取2013～2016年收治的EGFR基因突变状态确定的晚期非小细胞肺癌患者90例，随机平均分为两组，观察组选择埃克替尼治疗，对照组选择吉非替尼治疗。结果：治疗6周后两组患者的疾病有效率与疾病控制率不存在明显差异(P＞0.05)。两组患者疾病进展时间无显著差异(P＞0. 05)，观察组患者平均生存时间相比对照组明显延长(P＜0.05)。两组患者均无严重毒副反应，不良反应发生率无显著差异(P＞0.05)。结论：盐酸埃克替尼治疗EGFR明确基因突变状态的非小细胞肺癌患者，能够取得与进口吉非替尼相近的临床治疗效果，还可以相对延长生存时间，安全性较好，疗效可以肯定。

盐酸埃克替尼； EGFR突变； 晚期非小细胞肺癌

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是当前发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，对人类生命安全的威胁较为严重，而中晚期非小细胞肺癌的比例在60%以上[1]。在晚期非小细胞肺癌治疗中传统的治疗方法是化疗，但是疗效没有得到肯定，患者的平均生存时间也仅在10个月左右。近年来靶向药物的出现为患者生存期延长提供了支持，还能够有效提高患者的生存质量[2]。埃克替尼是我国自主研发的首个酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)，能够有效提高表皮生长因子受体(EGFR)突变患者的临床治疗效果[3]。本次临床研究中选择盐酸埃克替尼治疗明确诊断为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，为肿瘤靶向药物治疗提供有效的循证资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料：病例选取范围为2013年9月至2016 年6月在我院住院治疗的非小细胞肺癌患者90例，TNM分期均为Ⅲb期与Ⅳ期肿瘤患者，均进行EGFR突变检测并明确存在突变状态，排除不确定EGFR突变状态的患者，排除不存在能够测量病灶的患者，排除埃克替尼治疗中接受其他能够影响患者临床疗效评价治疗方式的患者，排除体力状况ECOG评分在3分以上的患者。以随机数字表法将患者平均分为两组。观察组45例患者中，男31例，女14例，年龄37～72岁，平均(55.63±11.25)岁，肿瘤最大径0.84～7.38cm，平均(3.64±1.55)cm，病理分型为腺癌41例，鳞癌4例，TNM分期为Ⅲb期20例，Ⅳ期25例，EGFR突变为19delete突变18例，21L858R突变24例，18G719X突变3例。对照组45例患者中，男29例，女16例，年龄39～77岁，平均(54.97±10.82)岁，肿瘤最大径0.95～7. 12cm，平均(3.71±1.62)cm，病理分型为腺癌40例，鳞癌5例，TNM分期为Ⅲb期21例，Ⅳ期24例，EGFR突变为 19delete突变 17例，21L858R突变 26例，18G719X突变2例。两组患者各项一般资料均以统计学软件分析，不存在明显的组间差异(P＞0.05)，可比性较好。

1.2 EGFR突变检测方法：EGFR突变检测方法选择蝎形探针扩增阻滞突变系统Scorpions ARMS，试剂盒选择ADx-ARMS试剂盒。采集1g以上新鲜肿瘤病变组织，在-80℃的环境下保存，以病理学诊断确定肿瘤组织的亚型以及分化程度。根据标准化DNA提取实际系统以及操作流程提取DNA。EGFR基因突变检测按照试剂说明书完成。

1.3 治疗方法：对照组患者在入组后选择吉非替尼(商品名易瑞沙，生产厂家为阿斯利康制药有限公司，批准文号为国药准字 H20080244)治疗，剂量为250mg，每日1次，给药方式为口服。观察组患者在入组后选择盐酸埃克替尼(商品名为凯美纳，生产厂家为贝达药业股份有限公司，批准文号为国药准字H20110061)治疗，剂量为125mg，每日3次，给药方式为口服。两组患者均在治疗过程中每4周进行检查，检查内容包括病灶复查、肝肾功能、心电图。

1.4 疗效评价标准[4]：两组患者均在治疗6周后进行疗效评价，疗效评价标准根据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1制定，将疗效分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定以及疾病进展4个等级。总有效率为完全缓解与部分缓解率之和，疾病控制率为完全缓解、部分缓解以及疾病稳定率之和。毒副反应标准选择NCI标准。疾病进展时间为入组直至患者影像学检查确定进展的时间，总生存时间为入组直至患者死亡的时间。

1.5 统计学方法：本组数据采用SPSS15.0软件包进行处理，总有效率比较采用卡方检验，血液流变学指标采用表示，组间比较进行t检验，均以P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效比较：两组患者治疗6周后临床疗效统计结果，见表1。两组患者治疗总有效率与疾病控制率均不存在明显差异(P＞0.05)。

表1 两组患者治疗6周后临床疗效比较n(%)

表2 两组患者的疾病进展时间与平均生存时间比较(s))

表2 两组患者的疾病进展时间与平均生存时间比较(s))

注：与对照组相比，aP＜0.05

组别 例数 疾病进展时间(d) 平均生存时间(d)观察组 45 107.58±29.36 234.67±45.52a对照组 45 97.84±24.88 145.26±33.17

2.2 疾病进展与生存时间指标比较：两组患者的疾病进展时间与平均生存时间统计结果，见表2。两组患者的疾病进展时间无明显差异(P＞0.05)，观察组患者平均生存时间相比对照组明显延长(P＜0.05)。

2.3 毒副反应：两组患者均未发现严重的毒副反应，比如心功能异常以及肝肾功能性损害。观察组患者出现2例轻度皮疹，不良反应发生率为4.44%；对照组患者出现3例胃痛、恶心，不良反应发生率为6.67%。两组患者不良反应发生率不存在显著性差异(P＞0.05)。

3 讨 论

肺癌是我国恶性肿瘤死亡中的首要因素，在世界卫生组织2014年肺部的报告中，肺癌至今仍然是发病率与病死率最高的恶性肿瘤，2012年世界新增肺癌患者约为180万，中国所占比例在1/3以上[5]。非小细胞肺癌在肺癌中所占比例超过80%，临床治疗方案的选择也是当前临床研究中的重点课题[6]。在肿瘤细胞信号传导通路的研究越来越深入，针对肿瘤发生、发展的分子机制认识越来越明确，而针对肿瘤细胞特异性分子靶点治疗成为近年来研究的热点问题[7]。分子靶向治疗方式能够针对引发正常细胞恶性病变的关键环节，包括肿瘤血管生成、原癌基因与抑制癌症基因平衡、细胞信号传导通路等，选择具有针对性的阻滞药物，从分子角度完成正常细胞恶性病变的抑制以及逆转，继而缓解肿瘤组织的生长、复发与转移[8]。分子靶向药物具有疗效确切、特异性强以及不良反应较少的优点，相比常规化疗方式的效果更高、毒副作用更低。而分子靶向物质中针对EGFR表皮生长因子受体的研究最为广泛。EGFR是HER/ErbB家族中的成员之一，又名为HER-1或者ErbB-1，是一种在人体各个组织细胞膜中分布较为广泛的糖蛋白物质。EGFR通过配体与受体的结合，引发EGFR的二聚体化以及C-末端酪氨酸的磷酸化，激活酪氨酸激酶亚区，激活下游的信号传导通路，从而控制细胞的增殖、分化以及凋亡。在非小细胞肺癌实体瘤中EGFR的表达方式主要为过表达，频繁激活下游的信号通路，引发正常细胞的侵袭性生长。

EGFR抑制药物主要包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等，以竞争性抑制的方式使EGFR与ATP的结合，减少酪氨酸激酶的活性，并阻断下游信号传导通路，中断细胞生长周期，从而控制肿瘤细胞的增殖，实现肿瘤治疗的目标。而EGFR敏感突变状态能够引发酪氨酸激酶区域构相的变化，提高TKI药物与EGFR的结合效果，增强了药物敏感性。而盐酸埃克替尼是我国自主研发的TKI-EGFR抑制药物，据药理学研究显示，能够在分子与细胞水平表现较强的EGFR激酶活性抑制作用，相比吉非替尼，对肿瘤细胞系的抑制作用没有显著差异。药物代谢动力学研究发现，盐酸埃克替在机体内达到峰值的时间较短，药物半衰期为2. 16～5.6h。现代药物研究证明埃克替尼是一种高效、高特异性的EGFR抑制药物，但是对于给药方式、剂量控制、优势人群等方面的具体研究还不多。当前还缺乏晚期非小细胞肺癌一线治疗的临床研究，而吉非替尼与厄洛替尼的一线研究已经相对成熟。本次临床研究以吉非替尼作为对照药物，研究埃克替尼针对EGFR突变状态确切非小细胞肺癌患者的临床疗效与安全性。在两种药物应用6周后，临床控制率以及治疗有效率均不存在明显差异，证明埃克替尼具有与吉非替尼相近的治疗效果。在病情进展时间方面，两组患者也不存在显著差异，证明两种药物对非小细胞肺癌病情控制效果相近，而埃克替尼治疗患者的平均生存时间相比吉非替尼明显延长，提示埃克替尼在二线及以上治疗方面的明显优势。在毒副作用方面，两组患者均未见严重不良反应，而轻中度不良反应发生率也不存在显著差异，提示两种药物均具有较高的安全性。

[1] 周彩存.NCCN 2008年非小细胞肺癌临床实践指南更新[J].肿瘤，2008，28(3)：183～186.

[2] 中国医师协会肿瘤医师分会，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会.中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南(2015版)[J].中华肿瘤杂志，2015，34(10)：796～799.

[3] 马丽，韩晓红，王帅，等.盐酸埃克替尼对肺癌细胞增殖和凋亡的影响[J].中华医学杂志，2012，92(36)：2561～2564.

[4] Eisenhauer，EA，Therasse，P，Bogaerts，J et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline(version 1.1)[J].European Journal of Cancer，2009，45 (2)：228～247.

[5] 世界卫生组织，臧恒佳.全球癌症报告[J].抗癌，2015，28 (2)：43～45.

[6] 郭其森，孙玉兰.非小细胞肺癌的综合治疗原则[J].山东医药，2011，51(3)：101～102.

[7] 金静思，贺巾钊，周黎明，等.非小细胞肺癌分子靶向治疗药物的现状及进展[J].中国肿瘤临床，2015，25(17)：881 ～885.

[8] 赵颖，王芮，付桂英等.非小细胞肺癌分子靶向治疗药物的研究进展[J].实用临床医药杂志，2014，18(1)：140～142.

Hydrochloric Acid Treatment for ek，EGFR Mutation Status Clear Advanced Non-small Cell Lung Cancer Clinical Observation

JI Chundong， YU Xiuqin， LAI Yongxin

(Fuxin mining(group)co.，LTD General Hospital Respiratory Medicine，Liaoning Fuxin123000，China)

Objective：to study the EGFR mutation status check clear with hydrochloric acid ek late non-small cell lung cancer patients for treatment effect and safety.Methods：Choose 2013～2016 state of EGFR mutations were identified 90 cases of advanced non-small cell lung cancer patients，randomly divided into two groups，observation group choose ek for treatment，the treatment group therapy.Results：6 weeks after treatment of two groups of patients with diseases efficiently and disease control there is no obvious difference (P＞0.05).Two groups of patients with disease progression time there was no significant difference(P＞0. 05)，the observation group patients were significantly longer than the average survival time(P＜0.05).Two groups of patients had no serious adverse reaction，the incidence of adverse reactions was no significant difference(P＞0.05).Conclusion：Hydrochloric acid for ek，treatment of EGFR gene mutation status definitely non-small cell lung cancer patients，the treatment can be achieved with imported similar clinical treatment effect，can also be relative to prolong survival time，better security，curative effect to be sure.

For ek，hydrochloride； EGFR mutation； Advanced non-small cell lung cancer

A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.01.033

1006-6233(2017)01-0100-03

辽宁省科技厅计划项目，(编号：2004225003-8)