尪痹舒胶囊治疗类风湿关节炎100例疗效观察

陈 军 袁文君 赵一迪 董 霞

作者单位：兰州市第一人民医院 中西医结合科 730050

※为通讯作者

尪痹舒胶囊治疗类风湿关节炎100例疗效观察

陈 军 袁文君※赵一迪 董 霞

作者单位：兰州市第一人民医院 中西医结合科 730050

目的 观察尪痹舒胶囊治疗类风湿关节炎(RA)的临床疗效以及对患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-6(IL-6)，CRP及RF的影响。方法 将100例RA患者(活动期)随机分为两组，每组50例。对照组应用来氟米特+甲氨蝶呤治疗，治疗组在对照组基础上加用尪痹舒胶囊，统计两组治疗后临床疗效和肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1，白细胞介素-6，CRP，RF的变化。结果 治疗后两组症状体征与治疗前相比均明显改善(P<0.05)，其中治疗组无论是总有效率还是改善程度都优于对照组(P<0.05)；两组治疗后RF，CRP，IL-1，IL-6，TNF-a水平均有显著下降(P<0.05)，并且治疗组下降程度明显大于对照组(P<0.05)。结论 尪痹舒胶囊联合来氟米特、甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎(RA)具有良好的临床效果，可明显改善关节功能及降低患者活动期肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1，白细胞介素-6，CRP，RF等炎性指标。

尪痹舒胶囊 类风湿关节炎 肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 白细胞介素-1(IL-1) 白细胞介素-6(IL-6) CRP RF

类风湿关节炎(RA)是一种顽固的慢性全身性自身免疫疾病，以对称性滑膜关节炎和关节外病变为主要病理特点，该病通常侵犯患者手、足小关节，多呈对称发作。本病临床表现为病变关节疼痛、肿胀、畸形、功能障碍，病程持续，反复发作,若得不到合理及时治疗，致残率非常高。我国RA的发病率为0.32%～0.36%[1]，现代医学研究证实，在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)发病机理中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)发挥了重要的致病作用。早期、联合及个体化是RA的治疗原则，中医认为类风湿关节炎属“痹证”范围，临床最常见的证型为寒湿痹阻型，我院针对寒湿痹阻型RA研制的经验方尪痹舒胶囊，具有祛风止痛、除湿散寒、活血通络、益气补血、滋补肝肾之功效。2014年3月至2016年6月，笔者在应用来氟米特和甲氨蝶呤的基础上，加用尪痹舒胶囊治疗类风湿关节炎(寒湿阻络型)获得良好果效，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年3月至2016年6月我院收入治疗的100例RA患者，西医诊断均符合美国类风湿病协会(ARA)1987年类风湿性关节炎诊断标准(修订)[2]，中医诊断为尪痹中的寒湿阻络：病变关节肿胀疼痛，痛有定处，晨僵屈伸不利，患处畏寒怕冷，触之发凉，遇寒痛剧，得热痛缓，皮肤颜色不红，舌质暗淡，舌体略胖大，舌苔白或滑腻，脉紧或弦滑(《中医病证诊断疗效标准》[3])。排除标准：①血沉(ESR)、类风湿因子滴度(RF)、C反应蛋白(CRP)均正常的非活动性RA；②严重心、肺、肝、肾、高血压等严重原发性疾病；③血液系统异常；④活动性消化系统溃疡病者；⑤孕妇、哺乳期妇女及精神病患者；⑥正在或长期服用糖皮质激素者。

将入选患者随机分为2组：治疗组50例，男性22例，女性28例，年龄19～62岁，病程6个月～20年，平均7.72±5.28年。对照组50例，男性19例，女性31例，年龄19～62岁，病程8个月～20年，平均6.65±5.23年。两组患者的年龄、性别、病程无显著性差异(P>0.05)，具有良好的可比性。

1.2 治疗方案 对照组：来氟米特(长征-欣凯制药公司)，起始剂量为50mg/日，晨服，3天后改为20mg/日；甲氨蝶呤(通化茂祥制药有限公司)10mg，饭后服用，1次/周。治疗组在西药常规治疗基础上加服尪痹舒胶囊(主要成分为生川乌、生草乌、细辛、桂枝、地鳖虫、全蝎、蜈蚣、白花蛇、制马钱子、威灵仙、络石藤、透骨草、木瓜、羌活、独活、金毛狗脊、土茯苓、僵蚕、白芥子、地龙、胆南星、熟地黄、仙鹤草、肉苁蓉、牛膝、桑寄生、杜仲、没药、乳香、红花、三七、鬼箭羽等)，院内制剂批号：140116)0.5g，3次/天。两组治疗均以4周为1个疗程，总疗程为16周。

1.3 观察项目

1.3.1 临床症状计分：①关节疼痛：0分：关节不痛或疼痛消失,不影响生活质量；1分：轻微疼痛或受凉时疼痛,可以忍受，生活质量轻度受影响；2分：疼痛较重，可以忍受,明显影响生活质量；3分：疼痛剧烈，难以忍受，需要应用非甾体及激素类药物，严重影响生活质量。②关节肿胀：0分：无关节肿大；1分:关节轻度肿大，骨关节标志明显；2分:关节中度肿大，骨关节标志不明显；3分:关节中重度肿大，骨关节标志消失。③关节功能受限：0分:无关节功能障碍;1分:有1/3关节功能受限;2分:有2/3关节功能受限;3分:有2/3以上关节功能受限。

1.3.2 检验数值：分别在治疗前和治疗16周后静脉采血检测肿瘤坏死因子-α,白细胞介素-1，白细胞介素-6，CRP及RF水平。IL-1，IL-6，TNF-α采用ADL公司的ELISA试剂盒检测，CRP使用北京西美杰科技有限公司生产的试剂盒测定，RF检测采用免疫比浊法，使用浙江宁波美康公司提供的试剂。

1.3.3 安全指标监测：治疗前和治疗后分别检测血常规、尿常规、肝功能、肾功能，密切观察治疗后出现的异常指标变化。

1.4 疗效评定标准 参照国家中医药管理局《中药新药临床研究指导原则》[4]制定。显效：主要症状、体征消失或基本消失，功能活动恢复正常或基本正常,改善率≥75%，CRP与RF正常或接近正常；有效：主要症状、体征明显减轻，功能障碍明显好转,改善率≥50%，CRP与RF明显降低；改善：主要症状、体征有所减轻，功能障碍有所好转,改善率≥30%，CRP与RF有所降低或无降低；无效：主要症状、体征减轻不明显，功能障碍无好转,改善率<30%，CRP与RF无降低。

2.结果

2.1 治疗组与对照组疗效比较 治疗组显著高于对照组，两组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效对比(例)

注：①与对照组相比，P<0.05。

2.2 两组症状、体征治疗前后对比 治疗后均较治疗前症状、体征明显改善(P<0.05)，但治疗组疗效又明显较对照组高(P<0.05)，见表2。

组别例数时间晨僵持续时间(分钟)关节压痛数(个)关节肿胀数(个)关节功能障碍数(个)治疗组50治疗前96.78±18.5718.46±3.7715.61±2.492.15±0.13治疗后34.89±11.79①②3.35±1.12①②2.98±0.94①②0.63±0.40①②治疗组50治疗前97.12±20.0117.62±3.4915.62±2.312.26±0.27治疗后44.35±15.02①4.98±1.57①4.75±1.38①1.33±0.25①

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与对照组比较，P<0.05。

2.3 两组治疗前与治疗后RF，CRP，IL-1，IL-6，TNF-α数值比较 治疗后两组患者RF，CRP，IL-1，IL-6，TNF-α数值均有明显下降(P<0.05)，与对照组相比，治疗组下降程度更显著(P<0.05)。见表3。

组别例数时间IL-1(pg/mL)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)CRP(mg/L)RF(IU/mL)治疗组50治疗前45.96±12.5229.56±13.5848.56±19.5222.48±10.51192.76±38.93治疗后23.02±8.64①②12.31±10.58①②21.84±13.95①②11.22±5.66①②85.24±20.91①②对照组50治疗前46.86±11.9428.78±12.9847.65±20.0324.67±11.72182.25±36.86治疗后34.93±10.40①16.54±11.04①27.95±13.85①19.13±8.35①②102.25±27.57①②

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3.讨论

RA是一种慢性的自身免疫性疾病，主要表现为非特异性多关节损害，其基本病理改变为关节滑膜非特异性增生，侵蚀关节腔，破坏关节软骨及关节囊，引起关节畸形而导致功能障碍甚至丧失，其病因及发病机制目前尚不完全清楚。据目前相关研究报道显示，大量的T淋巴细胞浸润及IL-l,IL-6,TNF-α等细胞因子的分泌存在于病变关节处[5]。

IL-l是最重要的损伤关节软骨的细胞因子之一。它通过调节细胞黏附分子、前炎症介质、金属蛋白酶及其他细胞因子的表达[6]，促使软骨细胞及滑膜细胞合成并释放金属蛋白酶和前列腺素E，从而引发滑膜炎症反应、破坏软骨基质。RA患者的关节滑液中IL-1含量较正常值明显增高，并且与关节软骨的损害程度呈正相关性[7]。IL-6通过参与产生急性反应蛋白及影响透明质酸裂解酶水平，导致关节软骨组织损伤[8]。TNF-α主要通过介导宿主炎症反应而导致组织损伤，TNF-α通过诱导内皮细胞表达黏附分子和血管内皮细胞生长因子(VEGF)，促使白细胞和血管内皮黏附、渗出而引起局部的炎症；此外还通过刺激软骨细胞和滑膜细胞产生前列腺素E和胶原酶，进而导致纤维母细胞增生,抑制骨胶原的合成，分解破坏滑膜而加重病患关节的损伤[9]。RF是最早发现的一种RA自身抗体，具有检测迅速、便捷的特点，缺点是检测的灵敏度及特异性不高，并且还受患者是否患有其他自身免疫性疾病的影响，常常呈现一定的假阳性率，因此RF检测不能够作为诊断RA的特异性标准，通常结合其他检查对RA病情的轻重以及治疗效果进行综合评价，但是在RA的诊断和预后判断中有着不可替代的地位。CRP是一种反映全身性炎性反应在急性期状态的非特异性标志物，在机体发生感染、炎症或组织损伤时CRP升高，当病情缓解后又会逐渐下降，是判断病情及疗效的敏感指标[10]。

在类风湿性关节炎的诊断方面，CRP轻度或中度增高，提示RA处于活动期，而CRP降低，通常提示病变趋于缓解；在类风湿性关节炎的治疗方面，当CRP持续处于较高水平，则说明该治疗方案的疗效欠佳，反之则提示疗效较好，故临床上常将c反应蛋白作为判断药物疗效的重要指标之一。

甲氨蝶呤(MTX)为一种叶酸类似物，属于DMARDs，通过抑制二氢叶酸还原酶的方式减少四氢叶酸的形成从而阻断DNA的合成来发挥其生物活性。MTX具有抗炎和免疫抑制作用，最先应用于抗肿瘤及一些自身免疫病的治疗,20世纪50年代国外最先开始使用小剂量用于治疗RA[11]。传统DMARDs是治疗RA的公认首选用药，2012年美国风湿病协会(ACR)指南推荐MTX和其他DMARDs联合的治疗方案[12]，2013年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)指南再次确立了DMARDs的首选地位且建议联合用药[13]。目前联合及强化治疗RA已成为治疗RA的共识,良好的远期疗效和较高的耐受性确立了MTX作为首选药物的重要地位。来氟米特是具有免疫抑制和抗炎作用的抗增生活性免疫抑制剂，药理机制是通过抑制二氢乳清酸脱氧酶活性，使增生活跃的TB淋巴细胞的增生速度降低，有效抑制炎性细胞和体液免疫能力，从而达到减少RA患者的关节骨质破坏、改善病患关节功能，缓临床症状和体征的果效[14]。根据目前医学研究表明，二者联合用药可优势互补，发挥协同作用，明显强化了免疫抑制作用和抗炎作用，增强治疗效果[15]。

RA属中医学“痹证”范畴，也被称为“尪痹”“历节风”等。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也。”现代医家认为，患者先天禀赋不足或后天失调导致阳虚，腠理不固,风寒湿邪乘虚侵袭经络，气血为邪，阻而不畅，经脉壅滞，湿停为痰，血凝为瘀，痰瘀互结,胶固难化，导致病势缠绵难愈[16]。

尪痹舒胶囊是针对RA的上述病机，由家传治疗痹症的经验方加减而来，方中生川乌、生草乌、细辛、桂枝温阳、散寒、止痛；地鳖虫、全蝎、蜈蚣、白花蛇破血行气，搜风剔络；制马钱子、威灵仙、络石藤、透骨草、木瓜通络止痛；羌活、独活、金毛狗脊、土茯苓散风除湿；僵蚕、白芥子、地龙、胆南星、祛痰通络；熟地黄、仙鹤草、肉苁蓉、牛膝、桑寄生、杜仲补肝肾；没药、乳香、红花、三七、鬼箭羽、活血化瘀通络。

本研临床观察结果显示，RA患者在西医常规治疗的基础上，加用尪痹舒胶囊联合治疗,治疗组的临床症状及体征的改善情况明显优于对照组。两组试验室检查指标IL-1，IL-6和TNF-α，RF，CRP水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，而治疗组降低程度尤为显著。上述结果表明，尪痹舒胶囊在类风湿性关节炎的治疗中,能够显著改善患者的症状、体征以及试验室指标,发挥了良好的抗炎及抗风湿作用，其作用机制可能与下调IL-1，IL-6和TNF-α的表达，从而减轻其诱导的RA炎症反应及滑膜病变有关。

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10.3969/j.issn.1672-4860.2017.01.022

2016-12-28