新型纳米递送系统对肝癌靶向治疗作用的研究进展

杨寿璋，蔡华杰，屠金夫

（温州医科大学附属第一医院 肝胆外科，浙江 温州 325015）

肝癌是一种常见的疾病，也是致死率很高的癌症，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、肝硬化、重度饮酒和抽烟等[1]是目前公认的肝癌致病原因。在肝癌的治疗中药物治疗是一种重要的手段，通过药物靶向对肿瘤的治疗具有高效、低毒的效果，药物的靶向释放是药物通过相应的载体进行递送[2]。药物靶向递送可以借助于相应的药物递送系统实现[3]。笔者通过对新型壳聚糖（chitosan，CS）包覆阿霉素（Doxorubicin，DOX）纳米递送系统的构建及其对肝癌抑制作用的研究，主要对新型CS包覆DOX纳米递送系统尤其是配体-受体介导的主动肝靶向给药系统在药物/基因递送的最新进展进行综述。

1 纳米递送系统及靶向治疗作用

肝靶向药物递送系统是通过将药物选择性地输送到肝脏的病变部位，从而提高了药物在肝脏病变部位的浓度、延长其半衰期，通过这种方式能够有效地减少用药剂量和给药次数，同时提高转染效率并减少毒副作用[4]。肝癌靶向药物通过各种微粒作为载体包覆药物是目前新型高效药物递送系统常用的方式，新型CS包覆DOX纳米递送系统是治疗肝癌的重要靶向递送系统，同时甘草酸、胆酸、甘露糖及透明质酸受体介导的肝靶向给药系统也是肝癌靶向治疗的递送系统。研究[5]表明药物的释放动力学会受到载体颗粒的粒径、粒径分布以及粒子表面电荷等因素的影响。张波等[6]在研究中发现，粒径、形态、表面电荷等是影响纳米粒性能的主要因素，纳米粒径会由于载体材料负载药物而增大，并且随着载药量的增加，粒径也随之增大，不同的纳米粒径会对其性能产生不同的影响。纳米粒的形态会对细胞内化速度和血液循环时间产生影响。纳米包覆指药物被包覆在载体内形成纳米级的壳核等结构。其中，纳米颗粒作为一种新型、高效的药物载体越来越受到研究者的青睐。

2 新型CS包覆DOX纳米递送系统的构建及对肝癌靶向治疗作用

CS也称为脱乙酰甲壳素是一种天然生物高分子，它可以由几丁质（chitin）通过脱乙酰作用而获得。CS所形成的纳米载体颗粒具有良好的生物降解性、生物相容性及水溶性[7-8]，近年来CS在制药领域受到越来越多的关注。由于CS分子中存在带有正电荷的游离的氨基基团，因而可以与带有负电荷的聚合物进行反应。利用这种特性可以制备纳米CS微胶囊或微球体包覆药物。CS纳米载体颗粒能够有效地提高药物的稳定性，增强吸收，CS纳米颗粒作为载体能够对药物进行有效地递送[9-10]，同时其制备比较方便、易于组装改性，因此CS被广泛应用于药物递送、基因递送等。对于CS相关的纳米颗粒载体也在不断地进行中，在提高转染率、改善靶向性等方面将会有更大的突破，未来CS纳米颗粒载体具有更广泛的应用前景。

DOX是一种广谱抗肿瘤的药物，可以用于癌症的治疗，并且通过了美国食品药物监督管理局的认证，在肝癌化疗的临床治疗中应用较多。研究[11-12]表明DOX能够诱导肝癌细胞凋亡，但是DOX在治疗癌症的临床应用上也有相应的局限性，它会产生心脏毒性、骨髓抑制等副作用，并且对人体其他的健康组织也会造成一定的伤害。

以CS为载体构建纳米粒并将DOX进行包覆，可以形成新型CS包覆DOX纳米递送系统[13]。构建CS纳米颗粒有多种方法，离子交联法、乳化交联法、复合凝聚法、溶剂蒸发法等都是常用的制备方法[14]。复合凝聚法是将CS在乙酸、乙酸钠缓冲液中进行溶解，然后将pDNA溶液与CS溶液高速涡旋。并通过分子正负电荷的作用形成CS纳米颗粒。离子交联法是将溶液中带正电荷的CS氨基与阴离子作用形成CS纳米颗粒。在形成纳米颗粒时通过相应工艺将DOX进行包覆，从而形成相应的纳米颗粒靶向药物。研究表明[15]，CS纳米粒递送系统能够对药物进行保护，使其在人体内环境中避免各器官的化学降解和免受酶的降解，并能够控制药物在相应的部位进行释放对肝癌进行治疗，同时有效地提高药效并降低毒副作用，具有良好的肝癌靶向治疗作用。马茜等[16]在研究中发现，CS纳米粒递送系统可有效地转运药物，对治疗肝癌等肿瘤具有独特的优势和潜在的临床应用价值。

3 其他类型的纳米递送系统对肝癌靶向治疗作用

3.1 甘草酸/甘草次酸受体介导的靶向给药系统对肝癌靶向治疗作用 甘草酸和甘草次酸一般存在于甘草的根、茎部，具有较高的安全性，同时具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗肝病毒/肝炎及保肝护肝等多种药理活性[17-18]。许多学者将甘草酸/甘草次酸用于肝靶向给药系统导向基团的可能性进行了研究[19]，结果发现基于甘草酸/甘草次酸受体介导的新型肝靶向给药系统在肝癌抑制方面具有良好效果，并且能够减少对人体正常组织的损伤。但这种给药系统目前尚处于实验室阶段，一些问题需要进一步的研究论证。

3.2 胆酸（盐）介导的肝靶向给药系统对肝癌靶向治疗作用 胆酸是胆汁的主要成分，通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统及Na+非依赖性转运系统能够使其被肝脏特异性吸收[20-21]。将胆酸作为药物载体可以实现药物的肝靶向性，并降低毒副作用。通过制备胆酸修饰脂质体，并对其肝靶向能力研究发现，BP2BL的血液循环时间和肝脏驻留时间均明显长于传统脂质体，并具有一定的靶向能力。但研究显示，该给药体系在肝脏的药物峰值浓度方面没有明显提高作用[22]。

3.3 清道夫受体介导的靶向给药系统对肝癌靶向治疗作用 清道夫受体是一种模式识别受体，有不同种类型（SRA、SRB）。血液和细胞中过多的胆固醇可以通过高密度脂蛋白进行清除，肝细胞表面SRB可以与胆固醇进行结合将其带入肝脏，并最终经肠道排出体外。高密度脂蛋白虽然具有一定的肝细胞靶向性，但是其实现方法复杂、成本很高难以实现真正的实际生产，目前实验室研究中多采用基因重组的方法获得脂蛋白。有研究[23]将制备的阿朴脂蛋白A1通过rhapoA-1修饰后的脂质体为载体负载siRNA用于治疗丙型肝炎，结果显示rhapoA-1具有一定的肝靶向能力，其肝靶向能力比血浆中的天然poA-1略高。研究[24-25]表明，胆酸及清道夫受体介导的肝靶向给药系统与肝实质细胞的结合能力较强，但其肝靶向能力有限[26]。

3.4 甘露糖受体介导的肝靶向给药系统对肝癌靶向治疗作用 甘露糖受体是跨膜蛋白在肝KCs细胞表面分布广泛，可以与甘露糖配基的物质特异性识别结合。有研究组通过111In标记法对甘露糖化的人血清白蛋白突变体及其三倍体在动物体内的分布情况进行了检测[27-28]，结果显示各HAS突变体均可以快速地从血液中清除并在肝脏进行累计，HAS突变体在血液中的清除速率与甘露糖化程度成正相关。基于甘露糖受体的特点，有研究将甘露糖为载体用于肝癌靶向治疗，结果显示其靶向性受到温度和甘露糖浓度的影响，温度越高、甘露糖浓度越大其靶向性越好[29-30]。

3.5 甘露糖-6-磷酸/胰岛素样生长因子受体介导的肝靶向给药系统对肝癌靶向治疗作用 肝星状细胞在正常情况下处于静止状态，当肝脏因炎症等刺激受到损伤时，就会激活肝星状细胞并使之转化成纤维细胞，其表面甘露糖-6-磷酸/胰岛素生长因子受体数量增多，研究者将这种现象进行利用，通过把甘露糖-6-磷酸/胰岛素生长因子受体与材料表面进行连接，使其具有肝靶向功能[31-32]。

3.6 透明质酸受体介导的靶向给药系统对肝癌靶向治疗作用 透明质酸是构成细胞外基质和细胞间质的主要成分。其结构中有多种透明质酸受体，如肝内皮细胞受体、透明质酸介导的游动性受体和淋巴管内皮特异性透明质酸受体等[33]。透明质酸具有较好的生物相容性和可降解性，以其为载体构建的药物递送系统具有较好的肝靶向性。但这种药物递送系统主要以CD44为受体，由于CD44受体自身的表达范围很广，因此在一定程度上降低了肝靶向功能[34-35]。

4 展望

随着纳米技术的不断发展，近年来纳米技术已经成为治疗肝癌的新途径。李颖芳等[36]研究发现，纳米药物具有靶向性较高、缓释性较强的特点，可以有效地提高药物在肝癌病变部位的浓度，在治疗肝癌上具有重要作用。纳米药物在将来会向着载药量更多、靶向性更强的方向发展。虽然纳米药物递送系统取得了迅速的发展[37-38]，但是还面临许多难题，苏志桂等[39]在克服肿瘤生理病理屏障的纳米药物递送系统的研究进展中指出，纳米药物递送系统最直接的困难是由于肿瘤类型及其在各个发展阶段的不同，会导致肿瘤组织环境的较大差异，同时纳米药物递送系统在有效克服生理病理屏障方面也需要更深入的研究。虽然纳米药物递送系统还面临许多难点需要突破，相信随着医学技术的不断发展，新型纳米药物递送系统也会不断涌现[40-41]，许多问题也会被逐一解决，在肝癌的治疗中将会发挥更好的作用。

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