甲状腺桥本氏病合并乳头状癌临床诊断及治疗（附50例病理分析）

丁雨飞，罗彦鹏，陈建华⋆

（1.新疆生产建设兵团第四师医院病理科，新疆 伊宁 835000；2.解放军第十一医院，新疆 伊宁 835000；3.江苏大学附属人民医院病理科，江苏 镇江 212002）

甲状腺桥本氏病，属于一种非特异性炎症及自身免疫性疾病，女性人群的发病率远远高于男性。该疾病治疗的难度较大，大部分的患者均需要经过长期的治疗。此外，该疾病还具有遗传性的特点。病理特征为甲状腺组织内淋巴细胞浸润，从而引发临床表现；甲状腺乳头状癌，在甲状腺癌中最为常见，发病率为85%，其恶性程度最低[1]，该疾病和患者自身的免疫系统亦密切相关。本文就两者关系、临床病理特征进行分析及诊断治疗体会进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2014年2月～2006年3月收治的甲状腺桥本氏病合并乳头状癌经手术切除并病理确诊50例。

1.2 方法

选取本次研究的标本，均将其置入中性福尔马林溶液中充分固定。然后进行常规切片、染色处理。最后将本次研究对象的切片资料，通过光镜观察，重新核定：50例HT合并PTC、40例单纯HT和10例正常甲状腺组织（取自甲状腺瘤旁），对核对好的样本资料给予免疫组化染色。选用的抗体类型分别为：CK19、P53、Ki67等，均购自福州迈新公司。

1.3 结果判定

抗体CK19，阳性反应物质定位于细胞浆，如果阳性细胞所占据的比例在5～25%，表示为（+），阳性细胞的比例在26～50%表示为（++），阳性细胞比例高于50%，表示为（+++），如果未检测出阳性细胞，表示为（-）。另外的两种抗体P53、Ki67，阳性反应物质均定位于细胞核，呈黄色或棕黄色颗粒。之后对每张切片进行观察，选择10个高倍视野，每个视野中计数100个细胞，共计数1000个肿瘤细胞。以此计数P53、Ki67染色阳性细胞所占的百分比。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计学软件对数据进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料

本组HT合并PTC50例，占同期HT23.26%（同期HT215例），占同期PTC15.02%（同期PTC333例），男5例，女45例，男:女为1:9，年龄21～64岁，平均42.23±11.45岁。

2.2 实验室及特殊检查

本组50例HT合并PTC术前均行甲状腺B超检查，提示实性结节，结节大小0.2～5.0 cm，低回声实性结节38例，伴钙化15例，囊实性结节2例，稍高回声实性结节10例，50例中41例结节边界不清；20例B超结论疑癌，11例诊断为HT，8例行细胞学检查均诊断为HT合并PTC。46例术前采用免疫化学发光法检测血清游离三碘甲状腺氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）及促甲状腺激素（TSH），均正常18例；FT4增高13例；TSH增高的患者，则有10例。对于其中的30例患者，检测了甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体，其数据结果表示为：均大于82 IU/mL以上，最大分别达1000 IU/mL及2000 IU/mL以上。10例做促甲状腺受体抗体（TRAb）检测水平均增高。

2.3 病理学检查

50例均术中冰冻切片检查诊断，42例明确诊断，8例术后病理学检查证实；甲状腺右侧22例，左侧21例，峡部2例，双侧5例；单灶42例，双灶6例，多灶2例；淋巴结转移20例。大体观察：一叶或双叶大部分或全切甲状腺组织，呈灰红色或灰黄色，缺乏胶质感，质地偏韧，切面可见灰白色结节，肿瘤最大径0.2～5 cm，其中＜1 cm者25例（50%），边界尚清楚，呈灰白灰黄色。显微镜下：HT与PTC并存，甲状腺组织内见不等量淋巴细胞、浆细胞浸润，常有淋巴滤泡形成；部分甲状腺滤泡上皮呈现出了增生性改变，包括小滤泡、乳头状增生及滤泡上皮不典型增生，可不同程度纤维化；在HT病变背景上见浸润性生长的癌组织，癌细胞有异型性，50%癌细胞高度嗜酸性变，核染色质深，或呈毛玻璃样，偶见核分裂象，呈乳头状或滤泡样排列，可见砂粒体，癌灶呈小灶状或“播种状”，部分乳头的间质均由淋巴组织组成即“类唾液腺腺淋巴瘤”样结构，散布在HT病变中；部分病例中大部分癌灶浸润于纤维化间质中，或者有促纤维反应。有者癌与HT间有上皮细胞过度增生-不典型增生-乳头状癌的移行区。40例做免疫组织化学检查，CK19正常甲状腺表达是阴性、而单纯HT弱阳性或局灶阳性，合并PTC者呈弥漫性阳性表达，P53平均阳性指数只有5%，为弱阳性，Ki67平均阳性指数只有3%，与正常甲状腺比较没有统计学意义。

3 讨 论

3.1 甲状腺桥本氏病与乳头状癌关系

Dailey[4]等首先提出甲状腺癌是由HT演变而来，HT合并PTC的发病率比合并甲状腺其他相关的肿瘤疾病明显要高。这也就说明，甲状腺桥本氏病与乳头状癌之间，存在着紧密的相关性[5]。在目前的文献研究中，这两个疾病并发，在具体的发病率方面，还存在着较多的争议性问题，而在本次的研究中，HT合并甲状腺癌发生率为23.26%，与国内文献研究，结果较为一致。在发病率方面存在的差异问题，其原因可能与医生在病理检查时不够仔细有关，出现了漏诊或误诊问题。HT合并PTC的发病相关因素主要有以下几个方面。

（1）HT是PTC的前期病变，在发病阶段，患者甲状腺滤泡上皮细胞会出现变性、坏死，导致分泌出的有效甲状腺素逐渐的减少，使得甲状腺无法发挥出正常的功能，继而会引起患者TSH的逐渐升高，剌激甲状腺滤泡细胞过度增生并在此基础上发展为恶性肿瘤；从目前报道资料[3-6]及本组病理切片均能观察到甲状腺炎病理改变区域与明显的甲状腺癌之间，存在上皮细胞过度增生的过度带，甲状腺炎与癌组织间存在移行现象。使用甲状腺素制剂进行有效的治疗，可以降低HT合并甲状腺癌的发生率。

（2）共同的因素一、免疫因素：本文研究的甲状腺桥本氏病，其疾病的发生与免疫系统有着极大的关联，患者血清中特异性抗体TGAb和TPOAb等指标值均升高[7]。对血清中的抗体进行监测，均出现了阳性反应。这就说明，在患者体内自身的免疫炎性反应，以及血清内部抗体的变化情况，均会提高HT发生癌变的几率，因此HT和PTC在免疫机制方面有着很大的关联性。本组36例作TGAb及TPOAb水平检测均增高，而且是相当高的水平。二、放射及高碘因素：头颈部放射线的照射，将会诱发甲状腺炎的发生。碘与甲状腺疾病之间被认为有着密切的关系，有学者推测高碘可能是临床上某些HT与PTC并发现象的同一致病因素，也有人认为两者之间可能并无关联。

本组病理切片观察部分病例存在癌与HT间有上皮细胞过度增生-不典型增生-乳头状癌的移行区，亦有少部分病例并没有明确过度现象，故笔者认为大部分HT和PTC存在密切关系，部分可能是偶然现象。

3.2 桥本氏甲状腺炎与甲状腺乳头状癌临床病理诊断

本组均因颈部发现肿块或B超发现甲状腺结节而就诊，根据患者的典型临床表现以及血清TGAb和TPOAb阳性，即可临床诊断患者罹患有HT。如合并甲状腺功能减退，诊断更为容易；对临床表现不典型，但血清学检查有高滴度TGAb和TPOAb者，应高度怀疑HT合并PTC可能。给予必要的影像学检查协诊，特别是B超下发现甲状腺实性结节伴钙化、在HT背景中发现多（单）发低回声结节伴微钙化、内部血供不丰富及弹性图分级Ⅲ级及以上，对疾病诊断有较大的提示意义。对于难以确诊者，可依靠超声引导下穿刺活检或针吸细胞学检查用于甲状腺结节的术前判断，尽量减少漏、误诊。所以目前HT合并PTC确诊主要依靠术后病理[6]。

而病理诊断需要注意以下几点：①病理检查的时候，必须仔细观察、连续多次的切片，才有可能避免漏诊、误诊问题的发生。在本文的研究中，经过诊断患有微小癌的患者，共计有25例。最小的癌灶，直径为0.2 cm，极易漏诊。②需要严格掌握HT和HT合并甲状腺癌病理诊断标准，后者是在同一甲状腺内同时存在两种病变③在HT病变和甲状腺癌之间，如果能看到有上皮细胞过度增生带和非典型增生至癌变移行的特征，会更支持HT癌变-甲状腺癌的诊断。

3.3 HT合并PTC的治疗

本组50例均因颈部发现肿块或B超发现边界不清甲状腺结节，伴钙化15例，20例B超结论疑癌，8例行细胞学检查均诊断为HT合并PTC而进行手术探查，并行手术冰冻快速病理检查。结合文献及本组资料分析认为已明确或未明确桥本氏病患者出现以下情况需手术探查：①颈部发现肿块或B超检查提示甲状腺组织中有明确的肿块，特别是伴钙化内部血供不丰富及边界不清及直接疑癌者，②患者的临床症状：短期内肿块迅速增大，伴有或不伴有压迫气管或食道，出现颈部压迫症状者，③触诊甲状腺弥漫性肿大，质硬，给与甲状腺素片治疗一月，肿块质地没有明显变软者，④血清学检查有高滴度TGAb和TPOAb者，⑤超声引导下穿刺活检或针吸细胞学检查有异型或明确有癌细胞者。符合以上四项中的1～3项者实行手术探查，并进行手术中冰冻切片检查。

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