遗传性弥漫性胃癌的诊治进展

张玉洁 时永全

第四军医大学西京消化病医院(710032)

遗传性弥漫性胃癌的诊治进展

张玉洁 时永全*

第四军医大学西京消化病医院(710032)

遗传性弥漫性胃癌(HDGC)是一种常染色体显性遗传疾病，其发病可能与CDH1、CTNNA1等基因突变有关。HDGC的内镜活检或术后病理多提示印戒细胞癌，可伴发胃外肿瘤(女性乳腺癌多见)。指南建议相关高危人群进行CDH1基因突变检测，多学科参与诊断和治疗评估。对致病性CDH1基因突变携带者，应行预防性胃切除术。对于CDH1基因无突变或发生无明确意义突变的人群，则可考虑定期内镜监测。本文就HDGC的概念、遗传学特征、临床病理表现、基因筛查等内容作一综述，以期为相关临床工作提供参考。

胃肿瘤； 弥漫性胃癌； 遗传； 钙黏着糖蛋白类； CDH1基因； 突变； 诊断； 治疗

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一。2015年公布的全球肿瘤统计报告显示，其死亡率位居世界第三[1]，我国胃癌的发病率和病死率亦位居前列[2]。大部分胃癌患者为散发病例，约10%的胃癌患者存在家族聚集现象[3-5]，可能与遗传、饮食、环境等因素有关。其中，与遗传因素相关的胃癌即遗传性胃癌，约占胃癌的1%～3%。在某些胃癌低发病率地区，大部分呈家族聚集的胃癌是由遗传因素所致[6]。与遗传性胃癌相关的疾病包括遗传性弥漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)、Li-Fraumeni综合征、Lynch综合征、Peutz-Jeghers综合征等[7-8]。本文仅对HDGC作一阐述。

一、HDGC的概念

HDGC是第一种被识别出的遗传性胃癌。1998年Guilford等[9]对毛利人的胃癌家族聚集现象进行研究后发现，胃癌的家族聚集现象是由于编码E-钙黏 蛋白的CDH1基因发生突变所致，其以常染色体 显性方式遗传。此类胃癌多为弥漫性和(或)印戒 细胞癌，统称为HDGC。1999年国际遗传性胃癌 协作研究组(International Collaborative Group on Hereditary Gastric Cancer， ICG-HGC)提出，符合以下两点之一即可诊断为HDGC：① 一级或二级亲属中有2例或3例弥漫性胃癌患者，其中1例年龄小于50岁；② 一级或二级亲属中有3例以上弥漫性胃癌患者，不考虑年龄[10]。2010年，ICG-HGC更新了HDGC的诊断标准，建议在以下几种情况下结合CDH1基因筛查进行综合诊断：① 一级或二级亲属中至少有2例胃癌患者，其中至少1例病理确诊为弥漫性胃癌；② 40岁以前诊断为弥漫性胃癌(可以无家族史)；③ 同时患乳腺小叶癌和弥漫性胃癌的患者或其家属[11]。新标准提高了HDGC的诊断敏感性，有利于降低漏诊率，目前已广泛采用。

二、HDGC的遗传学特征

1. HDGC与CDH1基因：研究表明，HDGC发病可能与CDH1基因突变以及E-钙黏蛋白表达异常有关[12]。E-钙黏蛋白主要在细胞黏附和细胞极性中发挥作用，从而维持上皮细胞形态和结构的完整性，其表达下调或功能缺失可能导致细胞分化异常，进而形成肿瘤。现有HDGC家族病例的基因分析提示，CDH1在多位点均易发生高频突变，是HDGC的危险因素和标志之一[12]。然而，CDH1基因突变在不同地区和种族HDGC中的检出率差异很大。在胃癌低发病率国家，HDGC中的CDH1基因突变率约为36%～54%；而在胃癌高发病率地区，HDGC中CDH1基因突变率不到10%。新西兰毛利人的突变率普遍较高，而韩国、日本和葡萄牙人的突变率较低，约为8%～15%[13]。

迄今为止，已报道了超过155种不同的种系CDH1突变[12]。多数致病性突变是截短突变，因此不产生功能性蛋白质。约5%的突变导致大段外显子缺失[14-15]。CDH1是肿瘤抑制基因，因此需要体细胞的“二次打击”以启动肿瘤形成，其分子机制包括甲基化、体细胞突变、杂合性丢失等。与表达野生型E-钙黏蛋白的细胞相比，致病性错义突变体使关键黏附复合物调节物的正确结合受损，并可能损害正常E-钙黏蛋白在质膜上的定位和稳定性，因此出现细胞黏附破坏和侵袭增加的现象。波尔图大学分子病理学和免疫学研究所迄今已报道了49个种系CDH1错义突变的功能评估，大多数突变被分类为有害的并因此可能致病。CDH1突变数据库链接如下：http://www.LOVD.nl/CDH1，建议相关研究人员和临床医师向该数据库提交新发现的突变方式[13]。

2. HDGC与CTNNA1基因：个别早发的弥漫性胃癌患者无CDH1基因突变家族史，提示CDH1基因不是诊断和鉴别HDGC的惟一指标。目前研究表明，编码α-E-连环蛋白的CTNNA1基因突变可能是导致HDGC的另一因素。目前已在3个HDGC家族中发现CTNNA1基因种系突变[16]。

3. HDGC与其他基因：有研究[17]表明，HDGC可能与MAP3K6基因突变有关。同时，BRCA2、PALB2等基因亦有与HDGC相关的报道[13]。

三、HDGC的临床和病理特征

1. 病变部位：HDGC的好发部位报道不一。新西兰的报道指出病变多位于胃窦-体交界处，美国研究者则报道多发于胃近端1/3处，而英国的报道认为多发于胃底[18-19]。不同地区报道的HDGC发病部位不同，其原因尚不明确，可能与环境因素和发病机制不同有关[11]。

2. 胃外疾病：HDGC患者多伴有胃外肿瘤。在HDGC家系中，乳腺小叶癌是第二高发肿瘤[11]。一些家系中有结肠癌患者，但其发病率是否与普通人群有显著差异仍不得而知[11]。E-钙黏蛋白在胚胎的唇和腭部呈高表达，部分家系中有唇、腭裂等先天性畸形患者，但较为罕见[20]。

3. 病理特征：HDGC晚期呈“皮革胃”样改变，Lauren分型为弥漫型，内镜活检和术后病理可为低分化腺癌或印戒细胞癌。早期病例肿瘤多局限于黏膜固有层，通常无淋巴结转移。局部病灶在初期呈惰性表现，在黏膜固有层平行播散生长，未向黏膜下浸润，同时核分裂象少见。在病理检查和诊断中，不推荐通过E-钙黏蛋白免疫组化检测判断是否存在CDH1基因突变[13]。

四、HDGC的治疗

HDGC一旦发现应及早手术治疗，必要时应参照现有胃癌化疗指南予化疗等辅助治疗[13]。

五、HDGC与基因筛查

由于CDH1基因突变与HDGC密切相关，检测该基因突变可在一定程度上筛选HDGC患者及其高危人群。既往研究[15,21]显示，CDH1基因突变者在80岁之前患HDGC的概率高达80%以上，女性患乳腺小叶癌的概率约为60%，80岁以上女性患弥漫性胃癌或乳腺小叶癌的概率约为90%。2015年Hansford等[12]对75个HDGC家族(包括3 858名个体)进行的研究表明，80岁时CDH1突变携带者的胃癌累积风险男性为70%，女性为56%；对于30～60岁的CDH1突变携带者，男性和女性的胃癌风险相似，且年轻时风险较高；CDH1基因突变的女性80岁之前患乳腺小叶癌的风险为42%。这些更新的风险评估资料应被视为遗传咨询的新标准，并将被纳入下一个国际胃癌诊治指南。在Hansford等[12]的研究中，只有19%符合HDGC临床标准的家族具有致病性种系CDH1突变，明显少于既往数据。

在临床工作中，对HDGC高危人群或可疑患者进行CDH1基因突变检测应取得被筛查者知情同意。医师应对被筛查者进行充分的告知，告知内容不仅应包括正式的遗传学评估及其意义，还应包括多学科团队(MDT)的意见，如消化内科、胃肠外科、病理科、营养科等。建议在HDGC先证者中开始遗传检测，之后再对患者亲属进行宣教和检测，但对有风险的亲属进行基因突变检测的最低年龄标准尚不明确。大量报道显示，CDH1基因突变者在20岁后发生弥漫性胃癌的风险显著增加。因此，一般推荐从16～18岁开始对有风险的HDGC患者亲属进行基因突变检测[11]。

六、预防性胃切除术

预防性胃切除术适用于致病性CDH1基因突变携带者。对于部分突变携带者而言，这一手术可以描述为“降低死亡风险的胃切除术”。因为，即使术前无相关症状，且内镜下无阳性发现，部分突变基因携带者术后标本检测仍可发现T1N0期肿瘤[22]。对于此类患者，手术的目的并非预防发病，而是降低胃癌死亡率。预防性胃切除术的最佳时机暂不明确，目前建议在20～30岁之间实施手术，75岁以上的患者应慎重考虑是否手术[23]。因全胃切除会影响术后生活质量，术前应充分与患者沟通并告知其利弊。手术方式通常选择全胃切除和Roux-en-Y吻合，应确保空肠吻合口远离食管空肠吻合至少50 cm，以减少胆汁反流风险。近端切除线必须跨越食管鳞状上皮远端(可结合术中内镜)，以确保没有胃黏膜残留。关于周围淋巴结清扫范围仍存在争议[24]，目前建议对无症状和内镜下表现者仅行第一站淋巴结清扫。

七、危险人群的随访和监测

1. 内镜监测：对拒绝手术的致病性CDH1基因突变携带者，以及CDH1基因无突变或发生无明确意义突变的人群，可考虑定期内镜监测。推荐每年复查一次胃镜。建议每次检查前使用袪泡剂，检察时间大于30 min。由于不同地区报道的病变部位不同，建议采取多点活检，胃窦、窦-体交界、胃体、胃底和贲门每个部位各取活检至少6块，活检总数大于30块。内镜检查过程中应充分注气充盈胃腔，若发现胃腔充盈不佳或胃黏膜异常皱缩，应警惕有无病变，并进一步完善内镜超声和腹部CT检查。有研究表明，窄带成像内镜有助于提高病变检出率[13]。共聚焦内镜、红外内镜等的病变检出率有待进一步验证。应请有经验的病理医师进行阅片，观察是否存在低分化腺癌或印戒细胞癌，以及异常活跃的印戒细胞。

CDH1突变家系中结肠癌患病风险是否增加尚不明确，但对于家族中有结肠癌患者的HDGC家系成员，推荐从40岁或比结肠癌患者确诊年龄早10年开始结肠镜筛查，每3～5年复查一次[11,13]。

2. 幽门螺杆菌(Hp)检测：目前尚无Hp感染与HDGC相关的报道，但鉴于Hp为世界卫生组织定义的Ⅰ类致癌物并有大量研究报道该细菌与胃癌发生相关，建议对CDH1突变者行Hp检测，阳性患者给予根除治疗[11]。

3. 乳腺筛查：建议女性CDH1突变基因携带者从30岁开始每月进行乳房自检，每年行乳腺MRI、B超和钼靶检查，并定期至乳腺外科就诊[13]。对于携带致病性CDH1基因突变的高危人群，推荐行预防性乳房切除。

八、怀孕和辅助生殖

目前暂无针对致病性CDH1基因突变携带者的备孕备育建议。应告知患者或致病性突变携带者，在生育过程中应考虑产前诊断、植入前遗传学诊断等，以降低下一代携带致病性突变的风险。有报道接受预防性胃切除术的致病性突变携带者在术后生产了完全健康的后代[25]。

总之，在众多可能导致胃癌的因素中，大部分非遗传性因素是可以控制的，积极预防可有效降低胃癌发病率，而遗传性因素却是不可避免或无法改变的。随着生活方式的改变、饮食结构的改善以及卫生知识的普及，非遗传性胃癌的发病率将逐步降低，而遗传性胃癌在全部胃癌中的占比会逐步升高，应引起相关学科医师的关注和重视。目前有关HDGC的报道多来自国外，我国应加强对HDGC的基础和临床研究。有关HDGC的筛查、早期诊断、个体化内外科治疗的时机以及后续护理、营养支持等方面，也需开展多中心大样本临床研究加以探索。

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(2017-01-03收稿)

Progress in Diagnosis and Treatment of Hereditary Diffuse Gastric Cancer

ZHANGYujie,SHIYongquan.

XijingHospitalofDigestiveDiseases,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xian(710032)

SHI Yongquan, Email: shiyquan@fmmu.edu.cn

Hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) is an autosomal dominant inherited disease, and may be related to the mutation of CDH1 or CTNNA1 genes. Microscopically, signet-ring cell carcinoma is suggested frequently in endoscopic biopsy or gastrectomy specimens. Some patients may have concomitant extra-stomach tumor (frequently breast cancer in females). Detection of CDH1 gene mutation should be performed in high-risk individuals, and diagnosis and treatment should be carried out by a multidisciplinary team. Prophylactic gastrectomy is recommended for those with pathogenic CDH1 mutation. Endoscopic surveillance is an option for those with CDH1 mutation of undetermined significance and those without germline CDH1 mutation. This review discussed the concept, genetic characteristics, clinicopathological features and genetic screening of HDGC for providing a reference for clinicians.

Stomach Neoplasms; Diffuse Gastric Cancer; Heredity; Cadherins; CDH1 Gene; Mutation; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.04.002

*本文通信作者，Email: shiyquan@fmmu.edu.cn