以中枢神经症状为首发表现的儿童原发性干燥综合征1例并文献复习

黄 华 茅幼英 金燕樑

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（上海 200127）

以中枢神经症状为首发表现的儿童原发性干燥综合征1例并文献复习

黄 华 茅幼英 金燕樑

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（上海 200127）

目的探讨以中枢神经系统受累为首发表现的儿童原发性干燥综合征（pSS）的诊断和治疗。方法回顾分析1例以发热、头痛起病的11岁男性pSS患儿的临床资料，并复习相关文献。结果患儿经自身抗体、唇腺活检和眼科检查确诊pSS，给予免疫抑制治疗后好转。文献报道，儿童pSS发病率低，其中以神经系统受累为主要表现的更少，而头痛是最常发生的中枢神经症状。糖皮质激素和免疫抑制剂的应用有助于改善病情。结论儿童pSS中枢神经受累症状不典型，自身抗体和唇腺活检有助于诊断。

原发性干燥综合征； 中枢神经； 儿童

干燥综合征（Sjo☒gren syndrome，SS）是一种慢性的，以外分泌腺淋巴细胞和浆细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，以泪腺和唾液腺受累多见，并可不同程度地侵犯其他器官。根据是否单独存在或与其他自身免疫性疾病同存，SS可分为原发性（primary Sjo☒gren syndrome，pSS）和继发性（secondary Sjo☒gren syndrome，sSS)，如继发于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化等。SS发病多见于女性，平均起病年龄在40～50岁。pSS的发病率在0.01%～4.80%，这样一个区间的变化是由于在定义上的不同，诊断标准的应用，或不同年龄的地域差异[1]。儿童pSS是指发生于＜16周岁的pSS。在我国人群中，pSS的患病率是0.29%～0.77%，儿童罕见[2]。1/3以上pSS患者有腺体外表现，包括关节炎、雷诺征、淋巴结病变、血管炎、肺纤维化、肾脏和神经病变、恶性淋巴瘤等[3]。由于儿童的临床表现不同于成年人，因此常常导致诊断的延误。据研究报道，儿童pSS有以下特点[4]：①首发症状以肾小管酸中毒、反复腮腺肿大多见，口、眼干燥出现较晚，症状较轻；②肺部、神经系统受累少见，皮疹以紫癜多见，无雷诺现象发生，少数患者可有肝胆系统损害。神经系统的受累在SS中非常少见，其可分为中枢神经系统病变和外周神经系统病变。由于外周神经系统病变（特别像感觉，三叉神经病变）的辨识度高，根据报道，其发生率可达20%。与之相反，由于对中枢神经系统受累的认识存在争议，因此其报道发生率在0.3%～48.0%[5]。SS患者中枢神经系统病变包括脊髓病变，神经病变，类多发性硬化症，无菌性脑膜炎或脑膜脑炎[6]。目前，国内对于以中枢神经症状为首发表现的儿童pSS报道较少。因此，本文总结了1例以发热头痛起病的儿童pSS，并进行相关文献复习，以期增加对此认识，减少误诊和漏诊。

1 临床资料

患儿，男，11岁。入院前20余天因受凉出现发热，体温在37.5 ℃～38.5 ℃，伴有咽痛，发热时有头痛，无寒战、抽搐，无咳嗽、闷喘，无关节红肿，无皮疹，无呕吐、腹泻。首次在当地医院诊断“上呼吸道感染”住院治疗5天，给予对症抗感染治疗，体温正常出院。出院后2天体温再次反复伴有头痛明显，就诊后外院以“脓毒症，上呼吸道感染，自身免疫性疾病？免疫性脑炎？”住院治疗，给予“热毒宁、阿糖腺苷、神经节苷酯、阿莫西林克拉维酸钾”等抗感染及营养神经治疗，患儿体温波动于37.5 ℃左右，自觉头痛较前稍减轻。为进一步诊治来院就诊，门诊以“发热待查，自身免疫性疾病可能”收入院。病程中患儿神志清，精神可，饮食及睡眠如常，两便正常，体质量未有明显改变。无反复口腔溃疡，无脱发，无关节肿痛，晨僵，无反复皮疹。既往史无殊，否认肝炎，结核等传染病接触史，否认药物过敏史。个人史，家族史无殊。入院前患儿于当地医院颅脑MRI检查示左侧额叶、侧脑室旁小片长T1长T2异常信号影。入院后，患儿虽然未再出现发热，但仍有反复头痛。入院体格检查未见明显阳性体征，肌肉关节，神经系统专科检查无异常，眼底镜检查及眼压测定无异常。实验室检查：类风湿因子40 IU/mL、红细胞沉降率7 mm/h、抗核抗体（ANA）（－）、抗干燥综合征A抗体（SSA）（+）/抗干燥综合征B抗体（SSB）（－）、抗溶血性链球菌O 532 IU/mL、球蛋白34.3 g/L、乙型肝炎两对半（－）、丙型肝炎（－）、HIV（－）；脑脊液常规，生化和培养均正常。患儿入院后接受了眼科检查和唇腺活检。唇腺病理：唾腺组织局灶轻度萎缩，见淋巴浆细胞浸润灶7处，每个灶的淋巴细胞数＞50个。眼科Schirmer检查：右11 mm/5 min左13 mm/5 min。泪膜破裂时间：左8 s，右9 s，双眼角膜荧光染色（－）。患儿明确pSS诊断后予以泼尼松1 mg/(kg・d)和甲氨蝶呤（MTX）口服治疗，1周后自觉头痛症状完全消失，2周后复查头颅MRI未见异常发现。遂门诊定期复查随访。

2 讨论

本例患儿临床以头痛、发热起病，虽然既往无明显口眼干燥，反复腮腺肿大的病史，但结合其实验室检查、MRI表现、眼科检查和唇腺活检的结果，排除其他自身免疫性疾病和sSS，诊断为pSS。目前，现行成人SS的分类标准很多，但是没有一个完全获得全球性的认可。而对于儿童，更是缺乏儿童特异性的诊断或分类标准。成人的欧洲标准在儿童pSS的诊断中因敏感性过低并不适用。儿童pSS的常见临床表现，如反复发作的腮腺炎、皮肤紫癜和/或皮肤干燥、白细胞和血小板的下降、肾小管酸中毒、口干眼干等是提示疾病的有用线索，对患儿及时进行抗SSA、SSB抗体和唇腺活检的检查，有助于早期诊断[7]。2012年新的分类标准干燥综合征国际合作联盟-美国风湿病学会（SICCA-ACR）简化了诊断步骤，不再强调腮腺的造影检查，而唇腺活检是必须的。本例患儿临床症状不典型，以反复发热，头痛为主要表现，实验室检查无明显感染依据，同时抗感染治疗效果亦不明显，而自身抗体检测中SSA（+），提示自身免疫性疾病的可能。由此给予该患儿相应的眼科和唇腺活检。自身抗体和唇腺活检的阳性结果，明确pSS的诊断。

pSS患儿中枢神经受累的表现可以是灶性的或弥漫性。脑膜脑炎是其中比较常见的神经系统合并症。临床以头痛、流感样关节肌肉疼痛、精神混乱、脑膜症状、伴或不伴有发热为起病状态[8]。本例患儿就是以发热，头痛起病的。但由于神经症状非典型，因此需要结合一定的辅助检查，以进一步明确诊断。中枢神经系统pSS脑内病变以额、顶叶最常见，基底节-丘脑区亦较常受累。病灶大小差异较大，小的仅为点状，大的可为片状。病灶以多发常见，单发较少见。有效的显像技术，对于诊断非常有帮助。中枢神经系统pSS最常见的MRI表现为，脑室周围及皮质下白质异常信号，常为稍长T1、较长T2信号，增强扫描多无明显强化。T2WI较T1WI信号改变明显，因此T2WI更利于观察病灶[9]。但MRI在pSS相关的中枢神经病变的评估中作用尚未完全明确。弥散的、小的、散在分布的白质高信号在年长、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压的患者中，同样会有一定程度非特异的增加[10]。

儿童pSS的治疗原则上以对症治疗为主，目的是改善或替代外分泌腺的功能。有系统受累者多倾向于糖皮质激素联合免疫抑制治疗。对于有中枢神经系统合并症的SS的一线治疗就是糖皮质激素。根据神经系统症状的严重程度和进展情况，及时选用免疫抑制治疗[11]。对于疗效欠佳者，免疫抑制剂环磷酰胺疗效良好。临床发现，有严重脏器受累的患者，对早期、积极大剂量糖皮质激素，随后序以足量的环磷酰胺的治疗，都有良好的反应[12]。在成人SS的治疗中，较多的研究是利妥昔单抗（rituximab）。Rituximab在临床上有一定的效果，特别是有系统表现（关节炎、免疫性血细胞下降、肺部病变）[13]，但是对于中枢神经症状却没有显示出明确的有效性[14]。

由于儿童pSS临床多缺乏口干、眼干症状，起病形式多样，且以往认为pSS在儿童是少发病，临床医师往往认识不足，致使误诊率较高。中枢神经受累有时可能早于临床诊断很多年，从而造成了被低估成其他神经或系统性疾病[15]。最近一项研究报道， 有1/3的病例，神经症状在pSS诊断前发生；有2/3的在诊断同时伴随[16]。因此，当患儿以全身症状加不可解释的中枢神经症状为主要表现时，自身免疫性疾病，特别像pSS是需要考虑的。

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Childhood primary Sjogren syndrome with central nervous system symptoms as the first manifestation: a case report and literature review

HUANG Hua，MAO Youying，JIN Yanliang
(Shanghai Children’s Medical Central Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment of childhood primary Sjogren syndrome (pSS) with central nervous system symptoms as the first manifestation.MethodsThe clinical data of an 11-year-old male with pSS which had onset with fever and headache was retrospectively analyzed.The related literatures were reviewed.ResultsThe subject was diagnosed with pSS by autoantibody detection, lip biopsy, and ophthalmologic examination.The symptoms were improved after immunosuppressive therapy.According to the literature, the incidence of childhood pSS was low, in which the incidence with involvment of the nervous system as primanry manifestation was even lower, and headache is the most common symptom of central nervous system.The application of corticosteroids and immunosuppressants may help improve the conditions.ConclusionsInvolvement of central nervous system in childhood pSS is not typical.Detection of autoantibodies and lip biopsy are helpful for diagnosis.

primary Sjogren syndrome; central nervous system; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.014

金燕樑 电子信箱：jinyanliang@scmc.com.cn

2017-04-12）

（本文编辑：邹 强）