肾病综合征合并甲型H1N1流感15例临床研究

何庭艳杨卫国何颜霞马颐姣杨 军

深圳市儿童医院1.肾脏免疫科，2.重症监护室（广东深圳 518038）

肾病综合征合并甲型H1N1流感15例临床研究

何庭艳1杨卫国2何颜霞2马颐姣1杨 军1

深圳市儿童医院1.肾脏免疫科，2.重症监护室（广东深圳 518038）

目的探讨肾病综合征合并甲型H1N1流感的临床特点。方法回顾分析15例肾病综合征合并甲型H1N1流感患儿的临床表现、实验室及影像学检查、治疗措施及预后。结果15例确诊肾病综合征患儿均符合甲型H1N1流感诊断标准。患儿中位年龄4岁8个月（2岁2个月～6岁9个月），均单用激素或联合其他免疫抑制剂治疗；重症患儿3例，危重型患儿5例。4例患儿的肾病综合征全面复发，其中2例并发急性肾功能不全。所有患儿在入院时均给予奥司他韦抗病毒治疗，4例在起病48 h内使用奥司他韦，该4例患儿均表现为普通型甲型H1N1流感。14例患儿的甲型H1N1流感治愈出院，尿蛋白明显好转或转阴，中位住院时间8天（1～25天）；1例患儿死亡，死于急性坏死性脑病、脑疝。结论肾病综合征患儿是重症或危重型甲型H1N1流感的高危人群，甲型H1N1流感流行期，应对肾病综合征患儿采取临床预防措施。

甲型H1N1流感； 肾病综合征； 奥司他韦； 免疫抑制剂

2009年在全球范围内暴发了甲型H 1 N 1流感疫情[1,2]。甲型H1N1流感是由变异后的新型甲型H1N1流感病毒感染所致，人群普遍易感，为急性传染病。甲型H1N1流感临床表现差异性大，多表现为流感样症状，包括发热、咽痛、鼻塞、流涕、咳嗽、头痛、乏力，少数可并发急性呼吸窘迫综合征、急性坏死性脑病、多器官功能障碍综合征甚至死亡[3]。长期使用免疫抑制剂的肾病综合征患儿是重症及或危重型甲型H1N1流感的高危人群。现回顾性总结分析深圳市儿童医院收治的15例肾病综合征合并甲型H1N1流感患儿的临床特点，以提高儿科医师对此病的认识，做到早期预防、早期诊断、早期治疗及防治严重并发症，改善预后。

1 临床资料

2016年2月至2016年5月共收治肾病综合征合并甲型H1N1流感患儿15例，男13例，女2例，中位年龄4岁8个月（2岁2个月～6岁9个月）。所有患儿均有流感样临床表现或其他呼吸道症状伴甲型H1N1流感核酸检测阳性，符合国家卫生部《甲型H1N1流感诊疗方案》(2010年版)的诊断标准[4]。其中，有明确甲型H1N1流感密切接触史6例；激素敏感型肾病综合征6例，激素依赖或耐药型肾病综合征9例，所有患儿均单用激素或联合其他免疫抑制剂（包括环孢素、他克莫司或环磷酰胺）治疗；重症患儿3例，危重型患儿5例，中位住院时间8天（1～25天）。

11例患儿出现发热，体温38.7 ℃～41.0 ℃，表现为弛张热，热程3～8天；15例患儿均出现咳嗽，6例以咳嗽为首发症状，咳嗽严重程度不一；8例患儿有呼吸急促、极度呼吸困难或呼吸衰竭，呼吸频率50～80次/min，出现口周发绀、面色苍灰、大汗，肺部体征表现较轻；7例患儿表现为精神反应差或烦躁不安，1例患儿出现进行性意识障碍，最终死于急性坏死性脑病、脑疝；4例患儿出现恶心、呕吐或腹痛等消化症状，其中2例以腹痛为首发症状；5例患儿合并塑型支气管炎；2例患儿并发心功能不全；1例患儿有肝功能异常；4例患儿出现一过性尿蛋白阳性，另4例患儿肾病综合征全面复发，其中2例并发急性肾损伤。

3例患儿白细胞计数偏高，12例基本正常或稍低于正常范围，其中6例淋巴细胞计数降低（0.3～ 0.8）×109/L；7例患儿超敏C反应蛋白升高（10.5～ 34.2 mg/L）；8例患儿伴低白蛋白血症（15.5～29.2 g/L）。血气分析显示，5例患儿氧分压<60 mmHg，其中3例二氧化碳分压>50 mmHg。全部患儿急性期咽拭子或肺泡灌洗液甲型H1N1流感核酸检测阳性。15例患儿血培养均阴性，痰培养或肺泡灌洗液培养均显示正常菌群生长。

肺部影像学，6例患儿肺纹理增粗、紊乱，7例患儿肺部明显实变或不张，2例患儿胸腔积液。1例患儿头颅CT示双侧大脑半球及脑干弥漫性肿胀，密度降低，丘脑区更甚。6例患儿行纤维支气管镜检查及肺泡灌洗术，术中均可见较多黏稠黄白色分泌物，其中4例支气管处见白色条索样物质堵塞，3例肺泡灌洗液基薄层显示大量炎症细胞浸润。

所有患儿在入院时均给予奥司他韦抗病毒治疗，其中4例在起病48 小时内使用奥司他韦，该4例患儿均表现为普通型甲型H1N1流感；11例在起病3～8天后开始接受抗病毒治疗。所有患儿在确诊后均采取相应的隔离措施，并停用他克莫司或环孢素。发热>3 d、合并肺炎患儿给予抗生素静脉点滴治疗。11例患儿静脉点滴人丙种球蛋白300～400 mg/(kg·d)，3～5 天。4例肾病综合征全面复发患儿给予泼尼松2 mg/(kg·d)，并根据肾病综合征治疗指南调整剂量。4例患儿给予机械通气，其中1例危重型患儿入院当天死亡，其他3例辅助通气时间3～15天。6例患儿行纤维支气管镜检查及肺泡灌洗术。其他治疗包括纠正电解质紊乱、雾化、机械辅助排痰、补充白蛋白及适当补液等。

14例患儿甲型H1N1流感治愈出院，出院前复查甲型H1N1流感核酸检测均显示阴性。1例患儿死于急性坏死性脑病、脑疝。7例患儿肺部明显实变或不张患儿出院前复查胸片均提示炎症明显吸收。14例患儿的尿蛋白均明显好转或转阴，其中1例患儿出院时激素完全减停。

按照《甲型H1N1流感诊疗方案》(2010年版)的诊断标准，将本组15例患儿分为普通型组7例、重症或危重型组8例。用卡方检验分别分析比较两组间在发热、肾病复发、淋巴细胞计数减少、超敏C反应蛋白、难治性肾病及免疫抑制剂联合用药等方面的差异，结果显示均无统计学意义（P均>0.05）。

2 讨论

甲型H1N1流感患者为主要传染源，无症状感染者也具有传染性。主要通过飞沫经呼吸道传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播。普通型甲型H1N1流感通常表现为流感样症状，包括发热、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咳痰、头痛、全身酸痛、乏力。部分病例出现呕吐或腹泻。重症或危重型甲型H1N1流感可并发肺炎，出现呼吸衰竭[5,6]、神经系统损害、多器官功能不全或衰竭，诱发原有基础疾病的加重，呈现相应的临床表现。病情严重者可导致死亡[4, 7]。

本组15例患儿中，9例<5岁，中位起病年龄4岁8个月，有肾病综合征基础疾病和长期免疫抑制剂用药史，其中8例（53.3%）表现为重症或危重型甲型H 1N1流感，4例重症或危重型患儿出现肾病综合征全面复发。8例患儿在病程早期仅表现为轻微呼吸道或消化道症状，被误诊为急性上呼吸道感染或急性胃肠炎等；5例患儿出现呼吸衰竭合并塑型支气管炎。既往文献报道9例甲型H1N1流感相关性塑型支气管炎患儿，均以发热及咳嗽为首发症状，多累及左肺，部分患儿需要呼吸机辅助通气治疗，并经纤维支气管镜检查及肺泡灌洗治疗后好转出院[8]。本组5例呼吸衰竭合并塑型支气管炎患儿均行纤维支气管镜检查及肺泡灌洗术，术中所见与文献相符，除1例死于坏死性脑病，其余患儿联合呼吸机辅助治疗后均好转。本组患儿中有1例出现进行性意识障碍，临床诊断急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE)、脑疝，迅速死亡。ANE是一种较为罕见的中枢神经系统多灶性、对称性急性重症脑损伤，临床表现为突发高热、抽搐、意识障碍，头颅CT表现为双侧丘脑对称性密度减低，需与急性播散性脑脊髓炎(脑型)、流行性乙型病毒性脑炎、失血性休克脑综合征、Reye综合征等鉴别[9-11]。曹娟等[12]研究发现，ANE患儿脑组织小胶质细胞棘突消失变为圆形，小胶质细胞处于激活状态，并分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α和干扰素（IFN）-α，未见淋巴细胞、中性粒细胞浸润，提示小胶质细胞异常增生可能是导致ANE发病的原因之一。本例患儿高热后出现意识障碍，头颅CT表现为双侧丘脑对称性密度减低，由于入院当天死亡，未能获得颅脑MRI影像学资料。既往文献报道亦提示ANE预后不良，死亡发生率高，疗效差[13]。

甲型H1N1流感治疗措施包括神经氨酸酶抑制剂抗病毒、补充丙种球蛋白提高免疫力、液体支持及退热等。其他措施包括控制并发症，如出现低氧血症或呼吸衰竭，应及时给予氧疗或机械通气等；合并休克时给予相应抗休克治疗；合并细菌或真菌感染时，给予相应抗菌或抗真菌药物[7]；同时需兼顾有效治疗基础疾病。本组患儿仅4例在起病48 小时内使用奥司他韦，该4例患儿均表现为普通型甲型H1N1流感；11例患儿在起病3～8天后开始接受抗病毒治疗，其中8例表现为重症或危重型，提示早期抗病毒治疗可降低重症和危重型病例的发生率。本组患儿有肾病基础疾病，均口服激素等免疫抑制剂治疗，入院后在兼顾肾病治疗的基础上调整激素剂量，停用强效免疫抑制剂如他克莫司或环孢素等治疗。目前尚未有循证医学依据表明在肾病综合征并发甲型流感时免疫抑制剂的最佳使用强度。

总之，儿童是甲型H1N1流感的易感人群，肾病综合征患儿是重症或危重型甲型H1N1流感的高危人群。部分患儿起病时无发热，以轻微呼吸道症状起病，或仅表现为消化道症状，在疾病早期易被漏诊、误诊。早期应用奥司他韦抗病毒治疗可降低重症和危重型病例的发生率。甲型H1N1流感流行期，临床医师需提高警惕，对肾病综合征患儿采取临床预防措施，对流感接触者及疑似患儿进行早期诊断、药物治疗及隔离，进而改善预后。

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Clinical analysis of nephrotic syndrome combined with H1N1 in fl uenza in 15 children

HE Tingyan1, YANG Weiguo2, HE Yanxia2, MA Yijiao1, YANG Jun1
(1. Department of Kidney and Immunology; 2. Pediatric Intensive Care Unit, Shenzhen Children's Hospital, Shenzhen 518038, Guangdong, China)

ObjectiveTo explore the clinical features of nephrotic syndrome combined with H1N1 in fl uenza.MethodsThe clinical manifestations, laboratory and image examinations, treatment, and prognosis of nephrotic syndrome combined H1N1 in fl uenza were retrospectively analyzed in 15 children with.ResultsAll of 15 children with nephrotic syndrome met the diagnostic criteria of H1N1 in fl uenza. The median age of all children was 4-year-8-month old (2-year-2-month to 6-year-9-month). All children were treated with hormone alone or combined with other immunosuppressive drugs. Three cases were severe and another 5 cases were critically ill. Four cases were complicated with recurrence of nephrotic syndrome, 2 of which suffered from acute renal insuf fi ciency. All children were given oseltamivir as antiviral treatment at admission. Four cases took oseltamivir within 48 hours of onset and showed mild symptoms. Fourteen children with H1N1I in fl uenza were cured, their urinary proteins were signi fi cantly decreased or converted to negative, and the median hospital stay was 8 days (1 to 25 days). One child died of acute necrotizing encephalopathy and brain herniation.ConclusionsChildren with nephrotic syndrome are susceptible to severe or critical H1N1 in fl uenza infections. During the epidemic of H1N1 in fl uenza, the clinical preventive measures should be taken in children with nephrotic syndrome.

in fl uenza H1N1; nephrotic syndrome; oseltamivir; immunosuppressant

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.004

2016-10-20)

(本文编辑：邹 强)

深圳市卫生计生项目（No.201606036）

杨军 电子信箱：rogasansz@163.com