淋巴组织不典型增生

谢建兰，周小鸽

淋巴组织疾病的种类很多，病理诊断非常困难，其中最难的是良恶性疾病的鉴别。由于不同性质的疾病具有完全不同的处理措施或治疗方法。因此，良恶性疾病的正确区分就显得尤为重要。目前虽然已有多种检测技术鉴别良恶性病变，但仍然有一些病变或病例的性质难以得到准确辨认。因此，在病理诊断中有时会采用“淋巴组织不典型增生(atypical lymphoid hyperplasia, ALH)”的诊断术语来表达性质不明确的病变或病例。那么什么是ALH？它的定义是什么？怎么理解它？在实际工作中如何应用及处理？下面就这些问题谈谈我们的心得体会。

1 ALH的定义及范畴

ALH的定义和概念：ALH是指在组织学和细胞学上存在不同于典型反应性增生、被疑为却又不能肯定为淋巴瘤的淋巴组织增生[1-2]。它不是一种特定的疾病名称，仅是一种性质尚不明确的淋巴组织交界性病变的病理诊断术语[3]，其中包含一些难以确认的早期淋巴瘤和各种原因引起的特殊增生[4]。由于ALH是一个老名词或老术语，以前的研究多局限在形态学范围，现阶段多采用免疫组化和分子生物学技术对ALH病例进行分析，发现其中一部分具有明确的肿瘤证据而被确定为淋巴瘤[5-6]。即使如此，还有一部分病例仍然未确定性质，仍保留为ALH名称。现代的ALH定义应为经组织形态学及相关辅助技术检测尚不能确定性质的、介于良恶性之间的淋巴组织增生。

ALH属于良恶性交界的、性质不明的病变，该病变涉及的范围有多广，至今尚未有明确的界定，其实它涉及的范围因人而异、因技术而异。随着新技术应用越来越多，ALH的范围变得越来越窄，以往仅凭形态学不能确定性质的病例越来越多的被认识，分别被诊断为反应性增生或淋巴瘤。另外，在相同技术条件下，经验丰富的病理医师比经验较少的病理医师诊断ALH的范围会更窄。因此，临床医师在对待一份ALH诊断报告时，除了知道采用哪些技术外，还需了解该病理医师的诊断能力，以便决定采用进一步的处理方法。

多年来ALH只是形态学的诊断术语，后来出现免疫组化、流式细胞学、克隆性检测、细胞遗传学检测等技术，逐渐丰富了ALH的内容。因此，ALH的内涵是变化发展的。尽管如此，目前在我国广大的基层医院仍然是靠形态学做出病理诊断，他们仍然在形态学层面上使用ALH。不过，在不同技术层面获得ALH诊断的内涵不同。如仅根据形态学诊断技术做出的ALH诊断，与同时采用形态学和免疫组化甚至分子诊断技术得出的ALH结论所具有的“含金量”是不同的。因此，病理和临床医师应该分别对待和处理不同“含金量”的ALH。了解ALH“含金量”的方法是阅读病理报告，重点关注是否有形态学和相关技术的描述以及相关检测的诊断依据。

2 ALH的形态学特点

由于ALH涉及的是病变的一个范围而非特定疾病，因此具有很广泛的形态学改变，但缺乏固定的形态学诊断标准。总体说来，它是一种介于典型增生与淋巴瘤之间的形态学改变；或者是具有部分典型增生和部分淋巴瘤的形态学特征，或不完全是增生也不完全是淋巴瘤。

从形态学分析，ALH包括组织结构和细胞学两方面的改变。(1)结构紊乱：病变区域原有的组织结构不清晰，难以准确辨认，似有非有，既无清晰的固有结构也无明确的结构破坏，如淋巴结、皮质、副皮质、髓质不清晰；淋巴滤泡和淋巴窦隐约可见；或淋巴滤泡增多但不拥挤；部分滤泡不完全具有清晰的生发中心和套区；T区扩大等。(2)细胞似有异型或轻度异型且数量增多：无论细胞大小，与原有细胞相比形态均出现轻微变化，主要表现为细胞核的轻微增大或轻微不规则，并且这些细胞不同程度的增多，但未达到单一成片的程度，这些细胞也没有明显的浸润现象。O′Malley 等[2]将ALH的形态特征归纳为3个方面：滤泡的不典型增生、滤泡间区的不典型增生和霍奇金淋巴瘤样的不典型增生。Good等[7]更为具体地讨论了以滤泡为主的6种不典型增生形态学：反应性滤泡增生、进行性转化生发中心、免疫母细胞增生、Castleman病、Kikuchi病和皮病性淋巴结炎，这些类型易误诊为淋巴瘤。其实ALH形态学表现很广泛，不同组织中的ALH均有所不同，一一列举并非易事，只要掌握以下两点：(1)病变中淋巴组织增多但不是典型的增生；(2)也不具备淋巴瘤的形态特征，如结构破坏、单一成片异型细胞浸润、滤泡增多拥挤、炎性背景中散在HRS细胞、散在和灶状透明T细胞、弥漫淋巴细胞浆细胞伴Dutcher小体。即采用排除法，排除典型的反应性增生和典型的淋巴瘤，剩下的淋巴组织增生就是形态学层面的ALH。

3 ALH的免疫表型

首先，ALH缺乏诊断淋巴瘤的典型免疫表型特征：即在ALH形态特征基础上，进行免疫组化分析后尚不具备典型淋巴瘤免疫表型。如某些淋巴瘤的免疫表型：滤泡性病变中BCL-2阳性，结节或弥漫性病变中Cyclin D1阳性；弥漫性病变中ALK阳性，浆细胞和淋巴浆细胞病变中Lambda和Kappa呈单克隆表型，T细胞病变中CD2、CD3、CD5、CD7抗原丢失等。其次，不具备典型增生的免疫表型：如某些增生性病变的免疫表型CD21显示散在分布的规则树突细胞网；CD20显示淋巴滤泡阳性，滤泡间区散在细胞阳性；CD3显示滤泡间区阳性为主，生发中心散在细胞阳性；Ki-67显示生发中心高表达，滤泡间区散在阳性；CD30滤泡间区散在中大细胞强弱不等阳性；BCL-2显示生发中心阴性，生发中心外多数细胞阳性；CD10显示生发中心阳性，滤泡间区散在嗜中性粒细胞阳性；BCL-6显示生发中心阳性，生发中心外部分T细胞阳性等。总之，病变在形态学基础上的免疫表型既不支持淋巴瘤，也不支持反应性增生才能考虑为ALH。

当然免疫表型不止上述典型表现形式，形式复杂但很有意义。联合免疫表型与组织形态特征检测，有较好的分析效果。总体有以下出现3种ALH情况：(1)形态学支持ALH，免疫表型也支持ALH；(2)形态学像淋巴瘤，但免疫表型不支持ALH；(3)形态学像增生，免疫表型支持ALH。

4 ALH的分子遗传学特征

分子遗传学在淋巴瘤的病理诊断工作中应用极其广泛，缺乏明确淋巴瘤特征的分子遗传学改变时，就可能为ALH的特征。(1)缺乏Ig和TCR克隆性特征；(2)缺乏特异性细胞遗传学特征，如t(2;5)、t(11;14)、t(14;18)等基因异位。值得一提的是，克隆性是考虑肿瘤的依据之一，但不是唯一依据或决定性依据，也就是说单克隆不等于肿瘤[9]。

5 ALH的特殊情况

做出ALH诊断不仅仅是由于病变的原因，有时也因人为因素造成对病变形态观察不清或判断困难而做出ALH的诊断。人为因素包括活检组织太小或病变组织太少、组织挤压、烧灼、干涸等造成组织损伤严重、组织固定不好、脱水不彻底、切片太厚、染色不清楚等情况。这些人为因素可能造成病变性质难以确定，因而将其归为ALH。这种ALH并不代表病变的特性，仅需要改进获取标本的方法或制片方法。

6 ALH的处理方法及病理报告建议

ALH的处理方法：(1)如果是从形态学定义为ALH，应建议进一步行免疫组化甚至分子遗传学检查。(2)如果是从形态学和免疫表型定义为ALH，应建议做基因克隆性检测，并观察随访，必要时再取活检；如果克隆性检测为阳性，可以增加判断淋巴瘤的筹码，但不是诊断的绝对指标，而是需要再次取活检的信号。如果是全身多发病灶，可建议取另一部位病灶活检[10]；或建议找专家会诊。同时，建议进一步做临床方面的相关检查，如血液、骨髓的化验，B超、CT、MRI、PET-CT等影像学检查。另外，还需深入了解患者的病情变化和进展。

ALH报告书写建议：(1)如果考虑ALH更倾向于良性增生，建议写为ALH，并观察随访。(2)如果考虑为ALH更倾向于淋巴瘤，建议写为ALH，不除外淋巴瘤，并密切观察随访，必要时再取组织做活检。

总之，ALH是一种良恶性尚不明确病变的诊断术语，诊断ALH应遵循综合性原则，即形态学、免疫表型、分子遗传学和临床信息综合分析。诊断方法采用“排除法”，即排除典型增生和淋巴瘤后才做出ALH的诊断。对不明确是否为ALH的患者，需进一步观察随访和(或)再取组织活检。

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