远隔缺血预处理器官保护作用的研究进展△

彭梦姿，姚 滨，黄志勇

（1.南华大学，湖南衡阳421000；2.深圳孙逸仙心血管医院麻醉科，广东深圳518020）

·综 述·

远隔缺血预处理器官保护作用的研究进展△

彭梦姿1，姚 滨2，黄志勇2

（1.南华大学，湖南衡阳421000；2.深圳孙逸仙心血管医院麻醉科，广东深圳518020）

远隔缺血预处理（remote ischermic preconditioning，RIPC）指一个器官或组织的短暂缺血再灌注可以在循环中通过释放内源性保护物质，而使远隔器官对后续的损伤产生耐受作用。RIPC对受保护的靶器官不产生直接的损伤作用，且操作方便简单。RIPC的这些特点在临床中可行性很高，也能达到器官及组织保护作用，而且RIPC对器官缺血再灌注损伤的保护作用已经被一系列的动物实验和有限的临床实验证实。

缺血再灌注；远隔缺血再灌注；器官保护

预处理的研究方法经历了一系列的发展，从最初的缺血预处理开始，随后发展到缺血后处理、缺氧预处理及药物预处理等。在预处理的研究当中，发现预处理对心脏、脑、肺等重要脏器和组织都有一定的保护作用。缺血预处理是降低围术期缺血再灌注损伤的方法之一，包括直接和远隔缺血预处理（remote ischermic preconditioning，RIPC），但是相比之下，RIPC 对受保护的靶器官无创伤且不产生直接应激，可行性及安全性更高。因此，本文对RIPC在器官保护方面的研究进展作一综述。

1 远隔缺血预处理的概念

1986年Murry等［1］发现反复短暂的心肌缺血使心肌对后续更长时间的缺血损伤，能够产生更强的耐受作用而产生心机保护作用，由此提出缺血预处理（ischemic pre⁃conditioning，IPC）的概念。1993年，Mcclanahan等［2）第一次提出RIPC的概念，他们在家兔模型上对肾脏实施短暂的缺血再灌注发现可以减轻心脏的损伤而产生心脏保护作用。IPC也从原位预处理发展到远隔无创IPC。RIPC即肢体或其他器官短周期反复缺血再灌注（icchemia-reper⁃fusion，IR）可以使多种器官为后续再缺血产生耐受性［3］。目前，RIPC的研究也得到了不断的深入，其涉及的领域也包括不同的器官和组织，因其具有简单、经济、安全、对受保护的靶器官不产生直接应激的特点，越来越受到器官保护研究领域的广泛关注。

2 应用进展

2.1 对心脏的保护作用

围术期心肌IR损伤表现为心功能减退、心肌酶漏出增加、心律失常等，是心脏手术患者和心脏患者非心脏手术严重的并发症。心肌保护在围术期是非常重要的，很多动物及临床实验均证明RIPC能减轻心脏IR损伤，减少心肌梗死面积，改善左心室功能，减少再灌注时心律失常的发生［4］。有学者将大鼠分为双下肢IPC组及对照组研究RIPC对心脏的保护作用，结果发现对照组再灌注后1 h心肌梗死面积约为35%，预处理组心肌梗死面积比对照组少11%；杨铁男等［5］研究大白兔下肢IPC对未成熟心肌的影响，比较了下肢IPC对IR损伤未成熟心肌的效应，结果显示，与IR组相比，双下肢IPC组（双下肢实施3个循环的5 min缺血5 min再灌注）在恢复血流后左心室的舒缩功能明显改善，乳酸脱氢酶、肌酸激酶、丙二醛浓度降低，三磷酸腺苷浓度及超氧化物歧化酶活性增高；而在细胞超微结构的观察中发现，心肌细胞肿胀破坏的程度较IR组轻，证实下肢IPC可以改善未成熟心肌IR损伤情况。上述动物实验研究均证实双下肢反复短暂的IR都能对心肌产生一定的保护作用，在临床上远隔预处理对IR损伤的保护作用也有一定的研究。Dow［6］在心肌缺血前30 min内予双下肢缺血预适应，结果显示急性RIPC可降低心肌缺血诱发的心律失常，但是在心肌缺血前1～2 d予双下肢IPC，并不能明显减少心肌缺血诱发的心律失常，可能RIPC的心肌保护作用与其实施的时间有密切关系；Cheung等［7］将行心脏手术的先天性心脏缺损患儿随机分为RIPC组（下肢实施4个循环的5 min缺血5 min再灌注）和对照组，依据不同时段的血清肌钙蛋白I浓度变化来评估RIPC的效果，发现RIPC组中的肌钙蛋白I浓度比对照组低，从而表明RIPC可以对心肌产生保护作用。Btker等［8］的一项随机对照研究发现，在首次经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗之前实施RIPC能有效减少心肌梗死面积，首次急性心肌梗死患者的心肌抢救指数［心肌抢救指数=（危险心肌—最终梗死面积）/危险心肌］较对照组增高，从而得知急性心肌梗死行PCI治疗之前予RIPC可以产生心肌保护作用；2013年在Lancet上的一项研究结果显示，在冠状动脉旁路移植术患者中RIPC（左上肢3个循环的5 min缺血5 min再灌注）不仅能减少术后6 h心肌肌钙蛋白I的释放，而且能降低患者术后病死率和心脏不良事件发生率，进一步说明RIPC可以对心肌有保护作用［9］。从动物实验和临床实验都可以看出RIPC对心肌保护作用是有效的。

2.2 对脑的保护作用

围术期脑缺氧、脑灌注不足脑栓死等都可造成严重的脑损伤，RIPC在脑保护方面也有一定的研究。有学者分析RIPC诱导大鼠缺血脑保护的基因表达谱芯片，结果发现RIPC后谷氨酸突触信号通路出现差异调节，提示RIPC发挥脑保护作用可能是通过影响谷氨酸代谢途径来减轻谷氨酸兴奋毒［10］。鼠双侧股动脉实施RIPC，可明显改善再灌注的脑梗死程度，而且能够改善神经功能的恢复［11］。Rrhni等［12］发现，对肠系膜动脉实施 15 min 缺血15 min再灌注，再灌注后24 h所致的脑梗死容积相应会得到减少，能改善术后记忆功能及运动功能。由此可以看出RIPC的途径也有多种，除了上、下肢，还有股动脉、肠系膜等。李如娟等［13］通过将缺血性脑血管患者分为RIPC组（双上肢5个循环的5 min×5 min IR，1次/d，共6个月）和对照组，结果显示IPC组较对照组脑梗死发生率明显下降，提示缺血预适应可以减少有脑卒中风险患者脑卒中的再发生率；计算机断层扫描结果显示，患侧脑血流量较治疗前明显增加，患侧偏瘫肢体临床神经功能的改善，从影像学上证实了RIPC的脑保护作用与增加缺血区脑灌注有关。有学者探讨肢体RIPC对胸腔镜体外循环心脏手术的脑保护作用，对行胸腔镜体外循环手术患者分成RIPC组和对照组，观察到RIPC组S100B、神经元特异性烯醇化酶（NSE）浓度低于对照组，提示肢体RIPC有一定的脑保护作用［14］。动物和临床试验证实RIPC有脑保护作用和减轻脑缺血损伤。

2.3 对肾的保护作用

在RIPC的研究过程中，人们发现肾脏也是获益器官之一。Ate等［15］研究显示，RIPC组小鼠的肿瘤坏死因子α（TNF-α）、硫代巴比妥酸反应物质的浓度较参照组低，证实RIPC可以减轻小鼠肾脏IR损伤。Song等［16］也通过一项实验证实小鼠短暂的小肠IR使血清肌酐、尿素氮、丙二醛、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的浓度较对照组下降，从而发挥肾保护作用。Wever等［17］发现大鼠短暂肢体缺血后也能产生肾保护作用，而且多次短暂实施RIPC相对于单次RIPC有效。随后有学者将RIPC应用到临床实验中，他们把肾移植的患者随机分为对照组和RIPC组，RIPC组予髂外动脉3个5 min缺血/5 min再灌注的循环，术后RIPC组受者尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）的浓度显著降低，术后肾功能得到改善［18］。

2.4 对肺的保护作用

围术期的肺损伤十分常见，体外循环炎症因子的释放、机械通气的损伤、手术的损伤等等都可以造成围术期的肺损伤。有学者探讨RIPC对心脏瓣膜置换者肺功能的保护作用，将行择期心脏瓣膜置换术的患者随机分为RIPC组和对照组，RIPC组在麻醉诱导后给予加压RIPC（左上肢4个5 min缺血5 min再灌注循环），观察肺泡气-动脉血氧分压差［D（A-a）O2］、呼吸指数（RI）、氧合指数的变化。肺泡气-动脉血氧分压是反映肺换气与弥散功能的指标，也是鉴别低氧血症的重要依据，当肺泡气-动脉血氧分压增高时表明肺脏存在通气或血流失调，呼吸指数的升高和氧合指数的降低提示了术中、术后肺组织存在的损伤，而RIPC呼吸指数降低、氧合指数升高，同时肺泡气-动脉血氧分压值较对照组小，由此得出RIPC改善了肺功能［19］。雷迁等［20］将胸腔镜体外循环心脏手术患者随机分为RIPC组和对照组，结果显示两组患者术后机械通气时间RIPC组小于对照组，术后试验组6、24 h血浆肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-6、丙二醇浓度低于对照组；术后试验组6、24 h氧合指数高于对照组，提示RIPC可能是通过减轻炎症和氧化应激反应发挥肺保护作用。

2.5 对肝保护作用

临床上肝切除手术非常常见，其中肝部分切除时肝门阻断导致的肝脏IR损伤也给患者预后造成一定的影响，IR可以导致全身广泛炎症因子的释放，严重者可以导致器官功能障碍甚至衰竭。探讨肢体RIPC对肝脏手术中肝保护作用在临床上有一定的意义。将择期行肝部分切除手术的患者，随机分成RIPC组接受右上肢IPC，对照组不进行预处理，RIPC组血清肿瘤坏死因子-α、高迁移率族蛋白1升高幅度低于对照组，RIPC组较对照组血清天门冬氨酸基转移酶、谷丙氨酸氨基转移酶浓度低，从而得出RIPC可以减少肝脏IR时肿瘤坏死因子-α、高迁移率族蛋白1等的释放，减少肝脏IR时的炎症，从而减轻肝脏IR损伤程度［21］。

2.6 对脊髓的保护作用

随着近年来胸腹主动脉手术大大增加，深低温停循环下引起的脊髓缺血性损伤是术后一大并发症，脊髓减压手术术后也可发生脊髓损伤。目前RIPC对脊髓IR损伤的保护作用已有一定的研究。Selimoglu等［22］在大鼠脊髓IR损伤模型中，预处理组在阻断腹主动脉前对鼠的右后肢实施3次10 min缺血10 min再灌注，发现可提高术后的神经功能评分，其中热休克蛋白（HSP70）浓度也增加，得出预处理的脑保护机制有可能通过增加热休克蛋白的表达来实现。2010年Hu等［23］将行脊髓型颈椎病前路减压术患者随机分为RIPC组及对照组，RIPC组右上肢实施3次5 min缺血5 min再灌注处理，发现RIPC组术后的血清S-100B值及神经元特异性的烯醇化酶浓度明显减少，术后恢复好。蒙革等［24］实验研究预处理可以改善微循环，增加血流量来减少缺血性损伤，通过减少炎症因子的释放而减轻脊髓的损伤。肢体IPC能有效防止脊髓急性IR损伤，是预防脊髓损伤和阻止脊髓继发性损伤的有效途径。

3 局限性及展望

预处理对IR损伤器官的保护作用已得到大量实验支持，研究显示预处理在对大脑、心脏、肝脏、肾脏、脊髓等重要脏器的IR损伤过程中均有保护作用。RIPC相关的动物实验已有很多，但是有关RIPC对IR损伤器官的保护作用的机制尚未完全明确，而且在临床上研究热度、临床接受度及知晓度不如药物预处理、直接IPC高，造成RIPC在临床上的运用有一定的困难。但是，不可否认的是RIPC为组织器官缺血性疾病提供了诊疗新思路，并且这种无创伤性的处理具有易操作、高安全性及患者易于接受，对受保护的靶器官无直接应激等优点，对临床实践具有重要的指导意义，相信将其应用于临床以减轻器官IR损伤是将来的研究趋势。

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R542.2

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1007-9688（2017）05-0625-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.35

深圳市科技创新委员会重点项目［项目编号：深科技创新（2013）171］。

彭梦姿（1992-），女，住院医师，研究方向为心血管麻醉。

姚滨，E-mail：yaobin2005@126.com

2017-01-13）