二甲双胍作用肝癌的影响和机制研究进展

李 琦，马庆久

（1.西安医学院西安高新医院，陕西 西安 710000；2.西安高新医院普外科，陕西 西安 710000）

・综 述・

二甲双胍作用肝癌的影响和机制研究进展

李 琦1，马庆久2

（1.西安医学院西安高新医院，陕西 西安 710000；2.西安高新医院普外科，陕西 西安 710000）

肝细胞肝癌是一种常见的恶性肿瘤，死亡率居于因肿瘤致死的第三位。加强针对肝癌的特异性分子靶点治疗药物的开发研究，为肝癌的防治提供新的思路和策略，具有非常重要的意义。近年来的临床研究发现，二甲双胍对于肿瘤患者有一定的保护作用。本文旨在对二甲双胍和肝癌之间的关系进行阐述，为日后肝癌的临床治疗提供思路。

肝癌；二甲双胍；信号转导；机制；综述

肝癌的发生是一个多步骤、多因素进行性发展的过程，许多因素都可以促成肝细胞癌的发生、发展[1]。目前，患者由于各种原因并不能耐受手术。因此，加强针对肝癌的特异性分子靶点治疗药物的开发研究，为肝癌的防治提供新的思路和策略，具有非常重要的意义[2]。

Evans等[3]的病例对照研究及Bowker等[4]对10309例初治的2型糖尿病患者5年的随访观察均表明使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的肿瘤相关死亡率较使用磺脲类或胰岛素治疗的患者均明显下降。Donadon等[5]观察了2924例2型糖尿病患者肝癌发病率的情况，均得出相似结论。

1 二甲双胍抗肿瘤的细胞机制

目前关于二甲双胍的抗肿瘤机制尚不十分明确，存在许多假说，主要集中在二甲双胍能够直接激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）路径、促进细胞凋亡、诱导细胞周期停滞等方面。

1.1 激活AMPK信号通路

AMPK信号通路作为机体最突出的能量代谢调节途径，主要由丝氨酸-苏氨酸激酶STKll（LKBl）、钙调蛋白依赖蛋白激酶和TGF-B1活化蛋白激酶介导而激活[6]。P13K/Akt/mTOR、PKB/Akt信号转导通路在肝癌的发生、发展和转归发挥着重要作用。

1.2 抑制HER2基因的表达

原癌基因HER2具有酪氨酸激酶活性。HER2基因的过表达，可以诱导肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移，二甲双胍可以降低HER2基因的活性和表达，HER2酪氨酸激酶的活性在低剂量的二甲双胍下会受到抑制，而其表达无明显改变：在大剂量的条件下HER2基因表达会明显下调[7]。

1.3 诱导细胞周期停滞

二甲双胍可以阻滞细胞周期，促使细胞停滞在相关的细胞周期，激活相应的凋亡信号，当AMPK被激活后，抑制肿瘤细胞的生长：（1）通过p53/p21轴降低细胞内cyclin D1蛋白水平导致细胞周期阻滞于G1期；（2）通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路从而减少蛋白合成、抑制肿瘤细胞增殖[8]。

2 小 结

以上研究结果提示，二甲双胍对多种来源的恶性肿瘤的生长具有抑制作用，可改善癌症患者的治疗效果[9]。其机制可能与其激活AMPK信号通路，抑制HER2基因的表达以及诱导细胞周期停滞有关，也可能与抑制癌细胞转移、侵袭相关。现阶段对二甲双胍抗肝癌的研究仅仅局限于实验室水平，还需要更多的深入研究。尽管目前各方做出的多项研究存在一定的局限性，但关于二甲双胍防治肝癌的流行病学研究结果依然有很强的指导性。

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[2] 李年丰,张阳德,龚连生,等.手术治疗原发性肝癌(附87例报告)[J].中国现代医学杂志,2004,14(11):1-5,9.

[3] Evans J M,Donnelly L A,Emslie-Smith A M, et al.Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients[J].BMJ,2005,330(7503):1304-1305.

[4] Bowker S L,Majumdar S R,Veugelers P,et al.Increased cancerrelated mortality for patients with type 2diabetes who use sulfonylureas or insulin: Response to Farooki and Schneider[J].Diabetes Care,2006,29(8):1990-1991.

[5] Donadon V,Balbi M,Mas M D,et al.Metformin and reduced risk of hepatocellular carcinoma in.

[6] 陈孝平,张志伟,杨甲梅,等.原发性肝癌外科治疗方法的选择[J].现代肿瘤医学,2005,13(1):1-3.

[7] 吴孟超.肝癌外科综合治疗的现状和前景[J].中华肝胆外科杂志,2006,12(1):1-4.

[8] 汤钊猷.肝癌诊治现状与展望[J].中国普外基础与临床杂志,2000,7(4):205-207.

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R735.7

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ISSN.2095-8242.2017.050.9884.01

本文编辑：吴 卫