脑小血管病发病机制的研究进展

李 霞，刘国荣，潘晓华

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010059；2.包头市中心医院神经内科，内蒙古 包头 014040）

脑小血管病（SVD）指的是颅内微动脉、小动脉病变导致的出血或缺血性脑血管疾病。从病理学方面来看，小动脉硬化的病理改变有纤维素样、淀粉样、出血性、闭塞性病变。随着现代医疗技术的发展，临床上从免疫、遗传、神经生化等多个方面对SVD的发病机制展开了研究，但此病确切的发病机制尚未明确。本文的研究主要是对近年来关于SVD发病机制研究展开如下综述。

1 SVD发病机制

1.1 缺血方面的机制

脑蛋白质的血液供应主要为软脑膜动脉的长穿支动脉，穿支动脉起源于蛛网膜中的血管。邻近侧脑室壁白质区血液供应来源于脑室血管，而这些血管来源于大脑表面血管之间的吻合。脑室周围深部白质位于室壁的3～10 mm，其区域正好为动脉供血“分水岭”区，一旦脑部灌注减少或者脑出血出现，此区域便可能出现缺血性的改变[1]。中枢神经系统缺血之后，神经系统的葡萄糖、氧、营养物质供应会减少，使神经细胞缺乏能量，导致细胞中钙离子水平升高，致使神经细胞的功能受到损伤，从而经多种机制引发SVD。

1.1.1 炎症改变

在脑缺血导致的继发性损害中，炎症反应是主要机制。脑缺血后，缺血灶及其周围会受到炎症细胞的浸润。有研究显示，外周血液中的炎性因子与血管性认知障碍紧密联系，炎性反应可导致血管性认知障碍程度增大。脑缺血、再灌注时，内皮细胞会被激活，对白介素1β、肿瘤坏死因子-α进行释放，使炎性因子被触发，从而产生炎性代谢物。炎性代谢物进入到组织损伤区时，血管会产生闭塞改变，导致血流无法顺利流动。但关于炎性因子与血管性认知障碍的关系，需进一步展开研究。

1.1.2 神经细胞凋亡

脑组织产生缺血性改变发展到后期，迟发型的神经元损伤会产生，可能引发凋亡。有研究表示，在SVD发病的过程中，凋亡可能有参与，病变白质区的DNA少突胶质细胞会发生破裂，其数量比白质多出2.5倍[2]。另有研究证实，少突胶质细胞发生缺血后，其中可能半胱天冬酶会活化，半胱天冬酶是一种半胱氨酸蛋白酶，一旦被激活，可引发级链反应，使其凋亡。

1.1.3 一氧化氮

在中枢神经系统中，一氧化氮是主要的传递样物质，能够通过调节脑血流对神经元进行保护，但脑部一氧化碳过多释放可对周围神经元产生毒性作用，机制主要如下：一氧化碳过多可致使大量硝酸盐生成，使核酸、蛋白质等受到损伤，导致神经毒性出现。不同阶段的脑缺血均有一氧化碳增加，早期主要NOS表达增多，后期主要是iNOS表达增加。有研究显示，神经型NOS对缺血性神经毒性有介导作用，iNOS对迟发性的神经毒性有介导作用[3]。

1.1.4 兴奋性的氨基酸

游离型的氨基酸也是中枢神经系统神经递质的一种，有兴奋性、抑制性之分，共同对中枢神经的生理活动进行维持。但脑部受到缺血性损伤之后，突触间隙中会有大量的兴奋性氨基酸堆积，突触后神经元会发生去极化改变，内部有大量钙离子流入，细胞中会产生钙离子依赖性改变，导致核酸发生分解、破坏，引发细胞凋亡，从而使细胞发生损伤，且此损伤不可逆。

1.1.5 氧自由基

脑组织发生缺血后，急性期时自由基会大量产生，通过攻击生物膜损害脑组织，使细胞膜通透性增大，导致神经元中细胞毒性物质、兴奋递质释放增多，并使神经元中的生物酶活性下降，导致细胞质中有大量溶媒进入，引发神经元自溶。

1.1.6 乙酰胆碱

在记忆痕迹形成的过程中，乙酰胆碱是必不可少的神经递质。同时，记忆突触是胆碱能的突触，因此乙酰胆碱还是长期记忆存在的一个生理性基础。可见，对于SVD患者而言，其记忆功能障碍与中枢神经系统中的乙酰胆碱息息相关。有研究者对此展开了多项试验证实：皮质、海马、大细胞基底核的细胞受到损伤后，胆碱能进行传递的通路会随之受损，致使胆碱能发生缺陷，从而导致记忆出现障碍。

1.2 遗传学方面的机制

关于SVD发病机制遗传学的研究，主要从影像学对脑白质疏松的检查入手，早期对白人双生子展开研究，发现单卵双生子的脑实质、脑白质疏松体积一致性与双卵的双生子对比显著较高。有研究者对高血压，传统卒中危险因素中的遗传因素实施了校正，发现SVD有其他相关脑白质疏松的遗传因素存在。近期，有研究者实施全基因连锁分析，对脑白质损害的可能原因展开了检测，发现可对脑白质疏松体积大小造成影响的基因定位主要在4号染色体上[4]。但各个研究对脑白质疏松相关基因进行寻找时，主要从危险因素的基因候选关联性方面入手，研究结果各有不同。

1.3 BBB破坏

在机体对固有的免疫进行参与时，BBB是主要的内部屏障，其组成主要是脑实质与血循环之间的软脑膜、脉络丛脑毛细血壁外胶质膜、脉络丛脑毛细血管壁，可对血液循环中病原生物进入脑室、脑组织进行阻止。1998年，有研究者以免疫组织化学染色的方法实施研究，表明在脑白质缺血性病变患者中，其穿支动脉及周围有血浆蛋白存在，提示，BBB遭到破坏之后，穿支动脉中有蛋白质渗入进入到脑脊液中[5]。另有研究显示，对于脑白质发生缺血损害的患者而言，其脑脊液中有较多的白蛋白存在，提示BBB受损后，肝脏生成的白蛋白会深入到脑脊液中，因此将脑脊液中白蛋白的水平当作BBB受损的标记之一。另外，有研究显示，SVD患者的脑脊液、血浆中可见高水平的白蛋白，表面有白蛋白渗漏存在，进一步提示在脑白质损伤中BBB破坏可能发生作用。同时，相关影像学研究显示，将对比剂经患者静脉处注入，其SVD患者穿支动脉、脑组织中可见大量对比剂渗入。但这些研究均只能表面SVD患者中有BBB破坏存在，而关于BBB破坏启动SVD还无法得到证明。

1.4 中医学方面的机制

在中医学理论中，虽然SVD的病位是脑部，但此病与心、脾、肾等有紧密联系，本虚标实，其中最为突出的表现是血瘀、痰浊。关于这一点，《灵枢经·海论》指出，脑是髓的海，若髓海不足，则可引发胫酸眩冒、懈怠安卧。另外，《类证治裁·健忘论治》指出，存在善忘的患者，大多有精血亏损、肾水不升、思虑过度、上虚下盛、心火不降、禀赋不足、心志虚扰等存在。

要注意的是，SVD的发生并不是单因素的导致的结果，上述各机制可能会相互协调产生作用，共同致使SVD发生。有研究发现，肾功能不全的患者有一氧化氮代谢异常存在，且炎症因子的水平上升，促凝因子水平也随之升高，对内皮细胞功能造成损害，并使血液发生高凝，这些原因均可能导致脑血管发生病变，并对BBB造成破坏，引发脑白质损伤。这进一步提示，SVD的发病机制极为复杂，有多个因子参与到其中。

2 结 语

在血管性认知障碍中，SVD属于主要亚型之一，对其发病机制展开研究，对早期预防、诊治意义重大。虽近年来关于SVD发病机制的研究不断开展，但仍有较多争议存在，临床上仍需进一步从多个角度对此病的发生机制展开研究，并在临床实践中应用相关研究成果，以为SVD有效性防治方案的制定提供可靠性依据。

[1] 张庆玲,王 荔.脑小血管病的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,(6):785-787.

[2] 谢克航,连新福.脑小血管病的生物学标记物[J].国际脑血管病杂志,2015,(9):710-714.

[3] 张琼予,董晓宇,佡剑非,等.三种常见脑小血管病相关因素分析[J].医学临床研究,2017,34(3):435-438.

[4] 石文磊,韩红梅,王国强,等.脑小血管病的遗传学研究进展[J].中华神经医学杂志,2017,16(2):204-208.

[5] 李育英,梁炳松.脑小血管病与认知功能障碍研究进展[J].中国医药科学,2016,6(19):61-63.