肺癌患者预后评估相关指标的研究进展

张小强，杜延玲

肺癌患者预后评估相关指标的研究进展

张小强，杜延玲

肺肿瘤；预后；白细胞介素2

2016年《全国肿瘤登记中心》发布的资料显示，我国每年新发肺癌约70.5万例，每年死亡约56.9万例[1]。随着放化疗、靶向药物治疗、生物和免疫治疗的应用，使肺癌患者的生存期有所提高，预后得到改善，但因肺癌早期常无明显症状，多数患者在确诊时已处于中晚期，致5年生存率不足15%[2]。影响肺癌预后的因素很多，传统的TNM分期在肺癌的预后中起很大作用，但仍有一定的局限性，因此从单方面考虑肿瘤的预后是不完善的，要求从多方面结合患者的具体情况综合分析，故深入肺癌预后评估指标的研究尤为重要。本文就近年肺癌预后评估相关指标研究进展进行综述。

1 炎症标记物与肺癌预后

慢性炎症与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。有研究表明，炎症反应释放的炎症前细胞因子及炎症因子可促进肿瘤生长，而肿瘤生长又进一步刺激炎症反应[3-4]。

白细胞介素2(interleukin-2, IL-2)是一种重要的免疫调节因子，可促进T淋巴细胞增殖、增强T淋巴细胞和自然杀伤细胞的破坏力，抑制肿瘤细胞生长。恶性肿瘤患者IL-2水平显著升高，与病程和预后密切相关。有学者对129例肺癌患者术后病理组织标本进行染色，结果显示79例IL-2水平呈高表达，且肿瘤组织IL-2的表达水平与临床分期有关，而IL-2高表达组5年生存率为47.5%，低表达组仅为18.4%，差异有统计学意义(P<0.05)，进一步行多因素COX风险模型分析发现IL-2表达水平是非小细胞肺癌患者预后的独立预测指标[5]。有研究对IL-2联合吉非替尼与单用吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效进行对比，结果显示IL-2联合吉非替尼组中位生存期为20.1个月，而单用吉非替尼组仅为6.9个月，差异有统计学意义(P=0.002)，提示IL-2与肺癌预后密切相关[6]。

白细胞介素17(interleukin-17, IL-17)是一种由活化CD4+T淋巴细胞产生的促炎症细胞因子。肺癌患者IL-17呈高表达，且其过度表达多提示预后不良[7-8]。Chen等[9]研究显示，与IL-17阴性的非小细胞肺癌患者比较，IL-17阳性的患者无病生存期和总生存期均缩短，5年生存率更低，表明其高表达与非小细胞肺癌预后不良相关，提示IL-17的表达水平可作为预测非小细胞肺癌患者预后的指标。贾慧民等[10]检测62例术前未行放化疗的肺鳞癌和腺癌患者的癌组织、癌旁组织IL-17的表达情况，发现53例IL-17表达阳性，与癌旁组织比较差异有统计学意义，且IL-17阳性表达组和阴性表达组的生存率比较差异亦有统计学意义(P=0.002)。

C反应蛋白(C-reactive protein， CRP)是一种常见的急性期炎症反应蛋白，由肝细胞合成并释放入血，其与恶性肿瘤的关系尚不十分清楚。有研究发现血清CRP水平与肺癌患者的早期诊断、TNM分期及预后等有关[11-13]。贺恒鹏等[14]探讨CRP与小细胞肺癌患者预后的相关性，发现血清CRP水平与东部肿瘤协作组体力状况评分、是否发生远处转移、是否进行放疗及肿瘤大小有关，且CRP异常组的总生存期和无进展生存期明显低于CRP正常组，提示CRP与小细胞肺癌预后密切相关。Jing等[15]对血清CRP与非小细胞肺癌预后的相关性进行meta分析，结果显示血清CRP水平升高的患者5年生存率更低，提示CRP可作为非小细胞肺癌预后的判断指标。

2 肿瘤标志物与肺癌预后

肿瘤标志物是在肿瘤细胞产生和分泌，或宿主对肿瘤反应性释放至血液、体液中的一类生物化学物质，可反映肿瘤发生、发展[16-18]。国内外对癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)、神经特异性烯醇化酶(NSE)等肿瘤标志物在肺癌诊断方面的研究较多，而对肺癌患者预后评估方面的文献相对较少。

CEA、CYFRA21-1和癌抗原(CA)125等是非小细胞肺癌常用的血清学肿瘤标志物[19]。贺新爱等[20]对肿瘤标志物联合检测在非小细胞肺癌预后的评估价值进行研究，发现CEA、CYFRA21-1和CA125水平与肺癌患者的1年生存率有关，且CEA和CYFRA21-1水平越高，患者1年生存率越低，提示CEA和CYFRA21-1与非小细胞肺癌的预后明显相关。通过logistic回归分析发现，血清CEA水平是影响非小细胞肺癌患者预后的一个独立因素，且CEA升高组2年生存率为73.86%，CEA正常组为86.43%，差异有统计学意义(P<0.01)，进一步证实CEA在评估非小细胞肺癌患者预后的临床意义[21]。Ying等[22]探讨CA125、CEA与非小细胞肺癌患者预后的关系，通过Kaplan-Meier生存曲线显示CA125、CEA升高组的无进展生存期和总生存期较正常组均明显缩短，多因素COX比例风险模型分析显示CA125是非小细胞肺癌预后的独立危险因素，表明CA125与肺癌预后具有相关性。

NSE是糖酵解中烯醇化酶的γ-二聚体同工酶，是公认诊断小细胞肺癌的首选肿瘤标志物，病程早期水平即升高。汤建华等[23]对NSE与小细胞肺癌预后的关系进行meta分析，结果显示NSE高水平组较低水平组总生存期明显缩短，对预测小细胞肺癌预后有一定意义。王伟力等[24]通过COX回归单因素分析显示，NSE>48.9 ng/ml组和NSE为32.6～48.9 ng/ml组较NSE≤32.6 ng/ml组的死亡风险分别增加了1.90倍和1.57倍，提示NSE水平与患者总生存期相关。

李志等[25]研究发现血清CEA、CYFRA21-1的表达与非小细胞肺癌淋巴结转移有直接关联，随着病理N分期的升高而增高。孙红梅等[26]研究显示，N2和N3期患者CA125的表达水平明显高于N0和N1期，与T分期、有无远处转移及转移部位无明显相关，进一步提示高水平的肿瘤标记物与淋巴结转移有关，可能是患者预后不良的原因之一，但具体机制的研究相对较少，需进一步探讨。

3 凝血指标与肺癌预后

在多种因素和机制作用下肺癌患者凝血、抗凝纤溶系统平衡紊乱，使机体处于高凝状态,而高凝状态又与患者的预后密切相关。张雪菲等[27]测定128例非小细胞肺癌凝血指标，结果显示96例出现活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间缩短，D-二聚体、纤维蛋白原(Fib)和血小板升高，且血小板水平与患者生存期呈负相关。相关meta分析显示，外周血小板计数与肺癌预后密切相关[28]。姜正华等[29]发现肺癌患者血浆Fib、D-二聚体水平越高，生存期越短，提示血浆Fib、D-二聚体水平与预后有关。刘云[30]发现D-二聚体是肺癌预后的独立危险因素。由于肺癌患者的凝血功能与预后有密切关系，故抗凝治疗可能有利于改善预后。有学者对肺癌患者予常规治疗及低分子肝素抗凝治疗，发现抗凝治疗可显著延长患者的生存时间[31-32]。国外文献报道低分子肝素可抑制癌细胞生长[33]，使癌细胞迁移速度降低[34]，为低分子肝素改善肺癌患者预后、延长生存期提供了理论依据。

肺癌患者多处于高凝状态，易形成血栓，故静脉血栓形成是肺癌患者主要的死亡原因和并发症之一。有研究显示，肺癌并深静脉血栓形成的患者死亡率显著升高，其生存时间较无深静脉血栓形成的患者明显缩短[35-36]。远处血行转移也是影响肺癌预后的主要因素之一。发生远处转移的肿瘤患者更易合并静脉血栓[37]，因此探讨血行转移的作用机制并进行早期干预，可改善肺癌患者的预后。P-选择素是一种重要的血小板活化标志物，主要存在于血小板的α颗粒内，静息状态时无表达或持续低表达，当血小板激活并通过膜融合作用时，可快速在血小板膜表面表达。有文献报道，P-选择素高表达可诱导血小板和培养的肺腺癌细胞形成复合物,增强肺癌细胞在血管内皮细胞表面的捕获和黏附,加强肺癌细胞跨膜侵袭能力,提示血小板活化可能与肺癌的血行转移有关[38]。

4 特异性分子标记物与肺癌预后

目前特异性分子标记物已成为肺癌研究的热点，随着分子生物学和遗传学研究的深入发展，从分子生物学角度对肺癌预后的影响因素进行研究，发现了能反映肺癌预后的分子标记物，为改善预后提供了理论依据[39]。

表皮生长因子受体(EGFR)、K-ras基因检测和靶向治疗已广泛应用于临床，并取得了良好效果，但基因突变水平与肺癌患者预后的相关性研究相对较少。潘兆军等[40]探讨126例非小细胞肺癌预后与EGFR和K-ras基因突变的关系，结果显示EGFR和K-ras基因突变阳性者5年生存率明显低于未突变者，提示EGFR和K-ras基因突变可作为判断非小细胞肺癌预后的指标。

基因组DNA甲基化是目前发现的最主要的一种表观遗传修饰形式，高甲基化的DNA染色质构象发生改变，致抑癌基因转录失活[41]，在肿瘤发生、发展中具有重要意义。高禹舜[42]研究miRNA-34b/c编码DNA甲基化在Ⅰ期非小细胞肺癌中的应用价值，结果显示非复发组DNA甲基化率为36.2%，而复发组为54.9%，提示miRNA-34b/c编码DNA甲基化与Ⅰ期非小细胞肺癌术后复发明显相关，而aplan-Meier生存曲线显示非甲基化组总生存时间和无复发生存时间明显优于甲基化组，同时COX回归分析显示,miR-34b/c甲基化状态是独立于分期、分化、病理类型、吸烟史等临床因素的总生存期及无复发生存期的独立预后因素。唐艳等[43]探讨80例术后接受顺铂辅助化疗的非小细胞肺癌RUNX3基因启动子甲基化与预后的关系，发现RUNX3基因甲基化组中位生存期为22个月，未甲基化组为79个月，差异有统计学意义(P=0.003)，且RUNX3基因甲基化是术后非小细胞肺癌患者预后的独立影响因素。

miRNA是一类长度为20～24个核苷酸的内源性非编码调控RNA，通过调控靶基因表达，参与细胞增殖、分化、凋亡等重要生物学进程[44-45]。有研究表明，miRNA与非小细胞肺癌的预后密切相关，可作为判断肺癌预后的指标[46]。吕俊杰等[47]采用实时定量逆转录聚合酶链反应检测117例手术治疗的非小细胞肺癌miRNA-221表达水平，发现miRNA-221高表达组生存期显著低于低表达组，是影响非小细胞肺癌预后的独立危险因素。有学者研究发现Let-7低表达、miRNA-21及miRNA-126高表达与肺癌预后密切相关[48-50]。

综上，肺癌预后是临床医师关注的重点问题，虽然近年相关研究逐渐增多，但目前尚无统一的预后判断标准。深入剖析影响肺癌预后的因素，构建预后判断模型，可使肺癌患者的预后评估更加可靠与准确，是今后研究探讨的方向。

[1] 陈万青,郑荣寿,张思维,等.2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2016,25(1):1-8.

[2] Zeng H, Zheng R, Guo Y,etal. Cancer survival in China, 2003-2005: a population-based study[J].Int J Cancer, 2015,136(8):1921-1930.

[3] Scott H R, McMillan D C, Forrest L M,etal. The systemic inflammatory response, weight loss, performance status and survival in patients with inoperable non-small cell lung cancer[J].Br J Cancer, 2002,87(3):264-267.

[4] 刘杜姣,华传宝,高福兴,等.白介素-6对老年原发性肺癌患者5年生存影响的初步观察[J].西北国防医学杂志,2002,23(3):207-208.

[5] Tian C, Lu S, Fan Q,etal. Prognostic significance of tumor-infiltrating CD8+or CD3+T lymphocytes and interleukin-2 expression in radically resected non-small cell lung cancer[J].Chin Med J (Engl), 2015,128(1):105-110.

[6] Bersanelli M, Buti S, Camisa R,etal. Gefitinib plus interleukin-2 in advanced non-small cell lung cancer patients previously treated with chemotherapy[J].Cancers (Basel), 2014,6(4):2035-2048.

[7] Pan B, Che D, Cao J,etal. Interleukin-17 levels correlate with poor prognosis and vascular endothelial growth factor concentration in the serum of patients with non-small cell lung cancer[J].Biomarkers, 2015,20(4):232-239.

[8] Lin Q, Xue L, Tian T,etal. Prognostic value of serum IL-17 and VEGF levels in small cell lung cancer[J].Int J Biol Markers, 2015,30(4):359-363.

[9] Chen X, Wan J, Liu J,etal. Increased IL-17-producing cells correlate with poor survival and lymphangiogenesis in NSCLC patients[J].Lung Cancer, 2010,69(3):348-354.

[10] 贾慧民,房新志,张国庆,等.白介素17与Foxp3在ⅢA期肺鳞癌和腺癌中的表达及与预后的关系研究[J].中国全科医学,2012,15(12):1345-1349.

[11] 余志.C反应蛋白与肺癌的相关性及临床意义[D].长沙:中南大学,2013.

[12] 陈静.探讨C反应蛋白和纤维蛋白原检测在肺癌中的临床意义[D].南昌:南昌大学医学院,2014.

[13] 任秀红,董文川,刘平平.晚期非小细胞肺癌患者CRP与肿瘤标记物的对比分析[J].华南国防医学杂志,2005,19(5):14-16.

[14] 贺恒鹏,于雯婷.血清C反应蛋白与小细胞肺癌患者预后的相关性[J].中国老年学杂志,2014,34(9):2551-2552.

[15] Jing X, Huang C, Zhou H,etal. Association between serum C-reactive protein value and prognosis of patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med, 2015,8(7):10633-10639.

[16] 陆建红,吴奕征,陈国军,等.血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断及分型中的价值[J].武警后勤学院学报·医学版,2016,25(6):473-475.

[17] 胡建新,熊智敏.血清肿瘤标志物CEA、CA125和NSE在肺癌患者中的水平变化及诊断意义[J].中国当代医药,2016,23(26):137-139.

[18] 季德成.血清肿瘤标志物水平评价晚期非小细胞肺癌靶向治疗效果的价值[J].中国医药,2016,11(2):199-202.

[19] 邢爱民,刘淑芹,李立宇.肺癌患者血清肿瘤标志物联合检测的临床意义[J].疑难病杂志,2010,9(1):22-24.

[20] 贺新爱,邹明雷,吕晶晶.血清中多种标志物联合检测在非小细胞肺癌预后判断中的价值[J].中国肿瘤临床与康复,2015,22(5):529-531.

[21] Cai Z. Relationship between serum carcinoembryonic antigen level and epidermal growth factor receptor mutations with the influence on the prognosis of non-small-cell lung cancer patients[J].Onco Targets Ther, 2016,9:3873-3878.

[22] Ying L, Wu J, Zhang D,etal. Preoperative serum CA125 is an independent predictor for prognosis in operable patients with non-small cell lung cancer[J].Neoplasma, 2015,62(4):602-609.

[23] 汤建华,张志华,王睿,等.血清神经元烯醇化酶水平对小细胞肺癌预后影响的系统评价[J].中国循证医学杂志,2009,9(1):76-80.

[24] 王伟力,周春宇,张国云,等.治疗前乳酸脱氢酶、神经元烯醇化酶水平与小细胞肺癌预后的相关性[J].中国老年学杂志,2013,33(10):2272-2274.

[25] 李志,孙大强,王晓东.CEA、NSE及CYFRA21-1与非小细胞肺癌术后病理分期的研究[J].天津医药,2012,40(6):566-568.

[26] 孙红梅,陈文彰,燕丽香,等.4种肿瘤标志物在肺癌病理分型、分期中的临床价值[J].现代肿瘤医学,2014,22(9):2105-2109.

[27] 张雪菲,张帅,于雁.凝血指标异常与非小细胞肺癌转移及预后的关系[J].现代肿瘤医学,2016,24(13):2070-2072.

[28] Liu H B, Gu X L, Ma X Q,etal. Preoperative platelet count in predicting lymph node metastasis and prognosis in patients with non-small cell lung cancer[J].Neoplasma, 2013,60(2):203-208.

[29] 姜正华,桑慧颖,朱慕云,等.肺癌患者血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平与预后的相关性研究[J].中华实用诊断与治疗杂志,2009,23(5):459-461.

[30] 刘云.凝血指标对肺癌化疗疗效及预后的临床意义[D].西安:第四军医大学,2016.

[31] 梁柳丹,周韶璋.低分子肝素钙对非小细胞肺癌化疗的影响[J].吉林医学,2017,38(1):61-64.

[32] 邓美玉,张令晖,王光辉,等.低分子肝素钙对晚期肺癌生存时间的影响[J].临床肺科杂志,2012,17(12):2235-2236.

[33] Sudha T, Yalcin M, Lin H Y,etal. Suppression of pancreatic cancer by sulfated non-anticoagulant low molecular weight heparin[J].Cancer Lett, 2014,350(1-2):25-33.

[34] Ettelaie C, Fountain D, Collier M E,etal. Low molecular weight heparin downregulates tissue factor expression and activity by modulating growth factor receptor-mediated induction of nuclear factor-κB[J].Biochim Biophys Acta, 2011,1812(12):1591-1600.

[35] Hicks L K, Cheung M C, Ding K,etal. Venous thromboembolism and nonsmall cell lung cancer: a pooled analysis of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group trials[J].Cancer, 2009,115(23):5516-5525.

[36] 王峻,周卫华,许林,等.肺癌合并肺栓塞危险因素及预后的临床分析[J].中国肺癌杂志,2011,14(10):780-784.

[37] Haas S K, Freund M, Heigener D,etal. Low-molecular-weight heparin versus placebo for the prevention of venous thromboembolism in metastatic breast cancer or stage III/IV lung cancer[J].Clin Appl Thromb Hemost, 2012,18(2):159-165.

[38] 宫亮.血小板活化表达P-选择素对原发性肺癌血行转移的影响及机制研究[D].重庆:第三军医大学,2011.

[39] 朱垒,郭宇星.ROS1融合基因在恶性肿瘤中表达及研究现状[J].中国普通外科杂志,2016,25(2):281-285.

[40] 潘兆军,易基群,王林,等.EGFR和K-ras基因表达突变与非小细胞肺癌预后的关联分析[J].临床肺科杂志,2016,21(4):635-639.

[41] Kim J K, Samaranayake M, Pradhan S.etal. Epigenetic mechanisms in mammals[J].Cell Mol Life Sci, 2009,66(4):596-612.

[42] 高禹舜.I期非小细胞肺癌miRNA-34b/c编码DNA甲基化的研究[D].北京:北京协和医学院(中国医学科学院),2011.

[43] 唐艳,吴芳,胡春宏.RUNX3基因启动子甲基化与早期非小细胞肺癌的预后[J].中南大学学报(医学版),2011,36(7):650-654.

[44] Farazi T A, Spitzer J, Morozov P,etal. miRNAs in human cancer[J].J Pathol, 2011,223(2):102-115.

[45] Liu J, Zheng M, Tang Y L,etal. MicroRNAs, an active and versatile group in cancers[J].Int J Oral Sci, 2011,3(4):165-175.

[46] Calin G A, Croce C M. MicroRNA signatures in human cancers[J].Nat Rev Cancer, 2006,6(11):857-866.

[47] 吕俊杰,徐磊,许有涛,等.非小细胞肺癌组织miRNA-221表达及其与预后的关系研究[J].中国肺癌杂志,2014,17(3):221-225.

[48] Xia Y, Zhu Y, Zhou X,etal. Low expression of let-7 predicts poor prognosis in patients with multiple cancers: a meta-analysis[J].Tumour Biol, 2014,35(6):5143-5148.

[49] 周琼,张斌成.检测微小RNA-21对于诊断及评判非小细胞肺癌预后的临床价值[J].临床肺科杂志,2016,21(6):1096-1102.

[50] 贾涛,李秀玲,丁维民.检测微小RNA-126对于评判小细胞肺癌预后的临床价值[J].临床肺科杂志,2016,21(6):1102-1106.

716000 陕西 延安，延安大学附属医院呼吸内科

杜延玲，电话：13892163668；E-mail：ydfyling@163.com

R734.2

A

1002-3429(2017)12-0105-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.12.038

2017-08-24 修回时间：2017-10-11)