PTEN蛋白表达与中国人群前列腺癌风险相关性的Meta分析

安琪，谷翊群

(国家卫生计生委男性生殖健康重点实验室，国家卫生计生委科学技术研究所，北京 100081))

PTEN蛋白表达与中国人群前列腺癌风险相关性的Meta分析

安琪，谷翊群*

(国家卫生计生委男性生殖健康重点实验室，国家卫生计生委科学技术研究所，北京 100081))

目的 利用Meta分析系统评价PTEN蛋白表达与中国人群前列腺癌发生的相关性。 方法 计算机检索PubMed、Embase、CBM、中国知网、维普和万方数据库，纳入有关PTEN蛋白表达与中国人群前列腺癌发生风险及不同临床病理特征相关性的病例-对照研究，采用 Revman 5.3软件进行统计分析，并根据NOS量表进行偏倚风险评估。 结果 最终纳入26个研究，其中前列腺癌组1 025例，前列腺增生组461例，正常前列腺组37例。Meta分析结果显示：前列腺癌组织中PTEN蛋白的表达量低于前列腺增生患者[OR=0.03，95%CI(0.02，0.05)，P<0.01]和正常前列腺患者[OR=0.03，95%CI(0.01，0.11)，P<0.01]，差异均有统计学意义。前列腺癌组织的中低分化组PTEN蛋白的表达量低于高分化组[OR=0.20，95%CI(0.15，0.27)，P<0.01]；前列腺癌组织 JWP 分期中C+D 期PTEN蛋白的表达量低于A+B期组[OR=0.11，95%CI(0.08，0.16)，P<0.01]；前列腺癌患者中伴转移组PTEN蛋白的表达量低于未移组[OR=0.10，95%CI(0.05，0.19)，P<0.01]，差异均有统计学意义。 结论 PTEN蛋白表达与中国人群前列腺癌发病风险及临床病理特征的相关性显著，鉴于受到纳入病例数量和文献质量的限制，上述结论亟待国内更多大样本、多中心、高质量研究来加以验证。

PTEN； 前列腺癌； 中国人群； 发病风险； 荟萃分析

(JReprodMed2017，26(2)：112-119)

资料与方法

一、纳入与剔除标准

1.研究对象：组织样本均经临床病理确诊为前列腺癌、前列腺增生或正常前列腺组织，且组织样本来源全部为中国人。

2.研究类型：纳入PTEN蛋白表达与中国人群前列腺癌相关性的病例-对照研究，以评价PTEN蛋白表达量与前列腺癌病理分级、临床分期、肿瘤转移等的相关性。

3.暴露因素：PTEN蛋白表达。

4.结局指标：前列腺癌发生、病理分级、临床分期、转移风险及远期预后。

5.剔除标准：(1)数据不全或无法提取数据的文献；(2)重复发表的文献；(3)无法联系作者的文献；(4)NOS量表评分小于5分的文献。

二、检索策略

计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普和万方数据库，收集有关 PTEN蛋白表达与中国人群前列腺癌发生风险及不同临床病理特性相关的病例-对照研究。检索时限均为建库至 2016 年 8 月，检索采用主题词与关键词相结合的方式进行，中文检索词为：前列腺癌、前列腺肿瘤、PTEN；英文检索词为：Prostate cancer、Prostate neoplasm、PTEN、Chinese。人工检索全部纳入文献的参考文献，以便补充获取相关文献。

在新旧动能转换的背景下，“创新”是驱动校企合作的有利元素，传统的职业教育模式要被取代，现代学教学模式和现代学徒制人才培养模式将成为主流。

三、文献筛选、数据提取及文献偏倚风险评价

按照讨论制定的纳入与剔除筛选标准，由两名研究人员独立评估操作。首先阅读标题进行初筛，对检出的重复文献进行剔除；再阅读摘要进行复筛，剔除与本研究无关文献；最后浏览全文选取符合纳入资格的文献。按照研究需要设计数据提取表格，提取内容包括：(1)纳入研究的基本信息，包括第一作者与发表时间等；(2)研究对象的基线(baseline)情况，包括各研究的样本量、PTEN蛋白表达定性、前列腺癌病理学分级、Jewett-Whitmore-Prout(JWP)临床分期、肿瘤转移情况等；(3)评价偏倚风险采用观察性研究质量评价工具 NOS 量表(Newcastle-Ottawa Scale)，对最终纳入的病例-对照研究进行偏倚风险评估[6-7]。

四、统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的软件Revman 5.3进行荟萃分析，通过Q 检验以明确有无异质性(检验水准为α=0.1)[7]。若Q检验无明显统计学差异(P>0.10 且I2≤50%)，选取固定效应模型进行分析；若有统计学差异(P≤0.10 且I2>50%)，则采取亚组荟萃分析或采用随机效应模型进行荟萃分析，并逐个剔除文献进行敏感性分析以检测异质性文献。对于二分类资料采用比值比(Odds ratio，OR)分析统计量效应，各效应以95%可信区间(Confidence interval，CI)表示。

结 果

一、检索情况

对计算机检索出的文献均由本人独立选择并提取相应数据资料，初步有458篇文献纳入研究，进一步通过评估文题摘要并按纳入标准剔除重复和无关文献432篇文献后，最终有26篇[8-33]文献纳入研究，文献筛选流程及结果(图1)。其中前列腺癌组1 025例，前列腺增生组461例，正常前列腺组37例，纳入文献全部为中文(表1)。

二、Meta分析结果

1.前列腺癌组织对比非前列腺癌组织：共23篇[9，11-22，24-33]文献纳入，报告了PTEN蛋白在前列腺癌组织与非前列腺癌组织中的表达情况，其中有22项[9，11-20，22，24-33]研究报道了PTEN蛋白在前列腺癌组织与前列腺增生组织中的表达情况，4项[20-21，29，31]研究报道了PTEN蛋白在前列腺癌组织与正常前列腺组织中的表达情况，在综合考虑到尽量降低研究异质性的前提下进行亚组荟萃分析。经异质性检验Heterogeneity：Chi2=18.02，df=25(P=0.84)，I2=0%，即纳入亚组的23项研究具有高度同质性，应选用固定效应模型。Meta分析结果显示：前列腺癌组织中的PTEN蛋白表达量显著低于非前列腺增生组织，其差异具有统计学意义[OR=0.03，95%CI(0.02，0.05)，P<0.01]。其中与前列腺增生组织亚组Meta 分析结果显示：Chi2=16.47，df=21(P=0.74)，I2=0%，应用固定模型[OR=0.03，95%CI(0.02，0.05)，P<0.01]；而与正常前列腺组织亚组Meta 分析结果显示：Chi2=1.51，df=3(P=0.68)，I2=0%，应用固定模型[OR=0.03，95%CI(0.01，0.11)，P<0.01](图2)。

2.前列腺癌中低分化对比高分化：共23篇[8-11，13，15-32]文献纳入，报告了PTEN蛋白在前列腺癌组织中分化分级的情况，经异质性检验Heterogeneity：Chi2=27.53，df=22(P=0.19)，I2=20%，即纳入亚组的23项研究具有同质性，应选用固定效应模型。Meta分析结果显示：中低分化组的前列腺癌组织PTEN蛋白表达量显著低于高分化组，其差异具有统计学意义[OR=0.20，95%CI(0.15，0.27)，P<0.01](图3)。

图1 文献筛选流程图

文献作者年份Pca(n)BPH(n)NP(n)分化程度(中低/高)JWP分期(C+D/A+B)转移(是/否)NOS评分王涛等2015[8]215--46/138--7石鹏等2014[9]5630-8/112/17-7沈芳荣等2013[10]42--3/7--7杨侠等2011[11]5840-13/222/39-7李道旺等2010[12]6230----6罗振国等2009[13]4922-7/62/11-7王日东等2009[14]1827----6邹义华等2008[15]3920-5/103/12-7蒋宏毅等2008[16]2618-2/72/17-7徐庆刚等2007[17]4210-11/65/12-7尚亚峰等2007[18]5151-11/44/12-7李树平等2007[19]3210-5/52/82/77龙益军等2007[20]6467239/93/150/187聂光辉等2007[21]292093/93/92/127熊冰等2006[22]325-7/55/7-7宋力等2006[23]4520-5/102/131/337高强利等2005[24]5016-4/41/7-7谷化平等2005[25]4210-4/103/112/127戚晓平等2005[26]325-7/72/12-7胡传义等2004[27]427-15/123/122/137张超雄等2004[28]5510-4/41/7-7戚晓平等2004[29]42534/71/10-7施红旗等2004[30]358-25/157/33-7戚晓平等2003[31]773024/71/10-7林考兴等2003[32]5840-5/33/61/77李道旺2010[33]6230----6

注：Pca：前列腺癌；BPH：前列腺增生；NP：正常前列腺组织

3.前列腺癌患者JWP分期C+D期对比 A+B期：共21篇[9，11，13，15-32]文献纳入，报告了PTEN蛋白在前列腺癌组织中临床分期的情况，经异质性检验Heterogeneity：Chi2=11.95，df=20(P=0.92)，I2=0%，即纳入亚组的21项研究具有同质性，应选用固定效应模型。Meta分析结果显示：前列腺癌组织C+D期的PTEN蛋白表达量显著低于A+B期，其差异具有统计学意义[OR=0.11，95%CI(0.08，0.16)，P<0.01](图4)。

4.前列腺癌患者发生转移对比未转移：共7篇[12，20-21，23，25，27，32]文献纳入，报告了PTEN蛋白在前列腺癌患者中发生转移与未转移的情况，无论报告是否为淋巴转移或骨转移。经异质性检验Heterogeneity：Chi2=1.90，df=6(P=0.93)，I2=0%，即纳入亚组的7项研究具有同质性，应选用固定效应模型。Meta分析结果显示：前列腺癌发生转移的患者PTEN蛋白表达量显著低于未转移组，其差异具有统计学意义[OR=0.10，95%CI(0.05，0.19)，P<0.01](图5)。

图2 PCa与非PCa比较PTEN蛋白表达的固定效应模型图

图3 PCa高分化组与中低分化组比较PTEN蛋白表达的固定效应模型图

讨 论

近年来PTEN基因的抑癌作用机制及其蛋白表达异常，已成为前列腺癌发病机理研究的重点。PTEN基因的失活主要表现为 PTEN蛋白表达缺陷或低表达，进而引发相应的抑癌作用的丧失或降低，最终导致其参与的细胞生物学行为调控的失衡继而发生肿瘤[4]。PTEN蛋白是由1 209个核苷酸构成的开放阅读框架(ORF)编码而成，其具有磷酸酪氨酸酶和双重特异性磷酸酶结构域定位于细胞浆，能使某些磷脂或蛋白激酶的相应位点去磷酸化，进而对调控细胞周期、细胞凋亡、细胞粘附、细胞迁移以及分化产生影响[34]。大量临床研究发现，PTEN蛋白表达量在前列腺癌组织中明显低于前列腺增生组织或正常前列腺组织，并且PTEN蛋白的表达与前列腺癌临床分期、病理分级以及Gleason评分呈负相关，提示PTEN蛋白随前列腺癌恶性程度的增高或发生转移而表达缺失或低表达[8-33]。

由于血清总PSA值对前列腺癌早期诊断和筛查存在一定的局限性，尤其是当血清PSA处于4～10 ng/ml的灰色区间时，往往需要进一步配合检测游离PSA、计算F/T比值甚至通过TRUS测量前列腺体积来计算前列腺特异抗原密度(PSAD)值等方法，但前列腺癌最终检出率仅为25%左右。在临床工作中，还须特别注意检测血清PSA水平前两周内，应避免直肠指检、前列腺按摩以及经尿道导尿等医源性操作的干扰。早期有国外研究报道，服用非那雄胺第一年时可降低PSA水平至原有的50%，因此须校正系数来判断PSA是否在正常范围内[35]。根据我国最新版《中国临床泌尿外科疾病诊断治疗指南》的建议，应将稳定服用非那雄胺6个月以上患者的总PSA系数加倍[36]。影像学MRI通过综合应用T2WI、DWI以及MRS三种成像方式能比较直观准确的显示部分病变部位的异常信号，但信号的特异性容易受到出血、炎症等干扰因素影响而易导致误诊事件的发生。伴随逐步开展检测PTEN、Survivin以及E-cadherin等靶点基因的蛋白表达量，有研究报道称PTEN蛋白缺失能独立预测中国前列腺癌患者的生化复发，稳定检测PTEN蛋白的表达情况有望在临床前列腺癌管理中发挥重要作用[8]。因此，在测定疑似前列腺癌患者血清PSA水平的同时，除了选择辅以影像学MRI检查外，还可联合检测前列腺组织中PTEN蛋白表达情况，对前列腺癌的早期诊断和预后判断都有一定的参考价值。

图4 PCa高C+D期与A+B期比较PTEN蛋白表达的固定效应模型图

图5 PCa发生转移与未转移比较PTEN蛋白表达的固定效应模型图

Meta分析能充分利用现有的文献资料，对相同研究目的多中心结果进行系统整合、定量汇总和合并分析，从而达到扩大样本量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或无统计学意义时，通过 Meta 分析能得到更加贴近实际的统计学结果，进而回答所研究问题。本研究搜集了PTEN蛋白表达与我国人群前列腺癌发生风险、临床分期和病理分级等相关性的研究文献，最终Meta分析结果提示：PTEN蛋白在前列腺癌组织中的表达显著低于前列腺增生组织和正常前列腺组织，且PTEN蛋白在前列腺癌组织中的表达随前列腺癌病理分级和临床分期的增加、伴有转移而逐渐降低。因此，推测PTEN蛋白表达缺陷或低表达可以作为晚期前列腺癌预后的标志物，亦可为临床分期、病情进展以及预后判定等提供具有指导意义的评价指标，并且PTEN蛋白表达的检测可能会有益于前列腺癌患者获得预先保护的机会。

此外，本文尚有一定的局限性：(1)本次Meta分析所纳入的文献均为公开发表并可全文获取完整数据资料的文献共计26篇，由于缺乏足够数量的大样本、高质量、多中心的病例-对照研究，这可能会影响到本Meta分析结果的精确度和可靠性；(2)Meta分析原本是一种观察性研究，因此质控和筛选标准不可能完全统一，例如虽有2篇文献报道了PTEN蛋白表达与血清PSA水平相关性的研究，但其划分标准却不一致，造成了无法对血清PSA水平进行荟萃分析；共有21篇纳入临床分期研究的文献，但大多采用的是JWP临床分期标准，而2014版《中国临床泌尿外科疾病诊断治疗指南》则推荐使用 TNM 分期[36]；(3)纳入研究间的异质性主要出现在前列腺癌中低分化组与高分化组的比较，这可能是由Gleason 评分的主观病理分级标准不一致所导致的。

综上所述，在今后研究中需要开展前列腺癌与PTEN蛋白相关性研究时，临床研究人员应严格按照规范进行报告，并尽可能纳入含有统一标准的年龄、血清PSA水平以及PTEN蛋白表达量等指标的高质量病例-对照研究以进一步加以验证，为前列腺癌的早期诊断和预后提供循证医学的参考依据。

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[编辑：王慧萍]

Correlation between PTEN expression and prostate cancer risk in Chinese population： ameta-analysis

ANQi，GUYi-qun*

NationalHealth﹠FamilyPlanningKeyLaboratoryofMaleReproductiveHealthy，NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing100081

Objective：To systematically review the correlation between PTEN expression and prostate cancer in Chinese population.Methods：All the studies regarding the correlation between PTEN expression and prostate cancer in Chinese population were collected from the databases，including PubMed，Embase，CBM，CNKI，VIP and Wanfang etc.Meta-analysis was performed using Revman 5.3 software，and the risk of bias was assessed according to the Newcastle-Ottawa Scale(NOS).Results：A total of 26 studies were included，involving 1025 patients with prostate cancer，461 patients with benign prostatic hyperplasia cases，and 37 controls.The results of meta-analysis showed that the prostate cancer group had a lower PTEN expression level compared with the benign prostatic hyperplasia group [OR=0.03，95%CI(0.02，0.05)，P<0.01] and the control group[OR=0.03，95%CI(0.01，0.11)，P<0.01].Moreover，the expression level of PTEN was lower in the low and medium differentiation group than that in the high differentiation group [OR=0.20，95%CI(0.15，0.27)，P<0.01].The expression of PTEN was significantly lower in the C+D staget than that in the A+B stage in JWP staging of prostate cancer [OR=0.11，95%CI(0.08，0.16)，P<0.01]，and the expression was significantly lower in the prostate cancer with metastasis than without metastasis [OR=0.10，95%CI(0.05，0.19)，P<0.01].Conclusions：Current evidence indicates that the expression level of PTEN is significantly correlated with prostate cancer and its clinic pathologic features in Chinese population.Due to sample size and quality of included studies，the conclusion needs more large-scale，high quality and multi-center studies to be validated.

PTEN； Prostate cancer； Chinese； Disease risk； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.003

2016-08-23；

2016-09-14

安琪，男，北京人，硕士，从事泌尿外科和男科专业.(*

，Email：yqgu90@126.com)