感染性疾病所致老年不明原因发热

陈晶晶 赵宗珉

感染性疾病所致老年不明原因发热

陈晶晶 赵宗珉

赵宗珉 教授

虽然对于不明原因发热(fever of unknown origin,FUO)病因进行探讨的研究众多,但是以老年人为主体进行的研究并不多,而对于感染性疾病所致老年FUO的研究则更加少之又少。研究证实,感染性疾病是老年FUO最常见的病因[1-4]。与年轻人相比,老年人更容易发生感染,包括常见感染在内的各种感染性疾病的发病率及死亡率均明显增高。

1 老年FUO常见感染性疾病病因

Hayakawa等[1]对所收集的1978～2011年针对老年FUO进行的调查研究加以分析[5-11],结果显示,老年FUO的主要原因分别是感染性疾病(14.8%～60%,平均为40.3%)及结缔组织病(4.5%～36.1%,平均为17.3%)。Knockaert等[12]研究显示,随着年龄增长,感染性疾病所致FUO的比例明显下降,这种趋势在年龄>70岁的老年人中更为明显。从感染性疾病的疾病谱来看,老年FUO与年轻人FUO之间存在明显不同。结核病(肺外结核病)、腹腔脓肿和盆腔脓肿、感染性心内膜炎是老年病人常见的感染性疾病。

1.1 结核病 Hayakawa等[1]的研究显示结核病在老年FUO病因中所占比例为8.1%～27.3%,平均在15.6%,明显高于在年轻人FUO病因中所占比例。Knockaert等[6]的研究显示,老年FUO病因中12%为结核病,而年轻人FUO病因中仅有2%为结核病。在这项研究中,结核病占老年感染性疾病的50%。而早期研究显示,结核病占感染性疾病的20%。老年感染结核病的概率增加多与自身的基础疾病相关,例如糖尿病、肾功能不全、恶性肿瘤等,多为之前的结核病复发所致[13]。老年人与年轻人患结核病时的临床表现不同,通常是隐袭性或非特异性的,影像学表现也不一样。症状上可能出现虚弱、不明原因的体质量下降、发热或认知障碍。贫血、盗汗、结核菌素(PPD)试验阳性在老年病人中并不常见。有时胸腔积液可能是疾病的唯一表现。老年人更容易发生粟粒性肺结核,播散到淋巴结、骨、肾脏、胃肠道和皮肤时更不易确诊[10]。许多老年结核病通过尸检方得以明确诊断,这说明了老年人通过临床诊断结核病的困难性。

1.2 腹腔脓肿 Knockaert等[6]研究发现腹腔脓肿在老年FUO病因中所占比例为4%,而先前的研究提示脓肿的病人比例更高。这种下降与广泛使用超声、CT检查使脓肿更早被发现,从而减少病人发展为FUO的机会有关。不同部位的腹腔脓肿有不同的临床表现。肝脓肿、腹膜内脓肿、胆囊炎通常会出现腹痛、恶心、呕吐或腹泻。大多数肝脓肿、脾脓肿、腹膜内脓肿的病人查体时会出现腹部轻压痛。与年轻人相比,老年病人通常表现为长期不适,存在临床症状和体征都不明显的亚急性过程。有学者提出对于腹腔内包块,老年病人并不像年轻病人那样出现急性腹痛,不适感更少,但这种看法未得到一致认可。老年病人在发生严重的、甚至危及生命的腹腔内疾病(如坏死性胆囊炎、腹主动脉瘤破裂、肠道穿孔)时有可能表现为轻微腹痛,尤其是在病人合并糖尿病慢性病变(神经病变)以及长期使用某种药物(比如皮质类固醇或疼痛缓解剂)时。老年病人的腹壁肌紧张也明显减弱或消失[14]。

1.3 感染性心内膜炎 感染性心内膜炎在老年FUO病因中所占比例日渐增多。Hayakawa等[1]的研究显示感染性心内膜炎所占比例在2.1%～13.6%,平均为4.8%。装有人工瓣膜的老年人患病率有所增加;医院获得性血流感染也更为常见,心脏瓣膜疾病病人发生率更高。链球菌和葡萄球菌是主要病原体,80%的老年感染性心内膜炎病人可分离出这2种病原体。研究显示老年病人中肠球菌的致病率较高。另外,从结肠癌合并感染性心内膜炎病人体内分离的牛肠球菌也较为常见。不同病原菌感染的临床表现无显著不同。老年感染性心内膜炎发生在二尖瓣的概率远远高于发生在主动脉瓣[15]。初始感染部位包括口腔、泌尿生殖道(尤其是在侵入性操作之后)、皮肤以及比较少见的胃肠道。因结肠病变导致细菌经消化道以及因前列腺或膀胱疾病导致细菌经泌尿道造成感染性心内膜炎的情况在老年病人中越来越多见,所以在诊断时应注意以上2种途径,并且强调老年病人在进行内镜检查前预防性应用抗生素的重要性。老年病人中起搏器性感染性心内膜炎最为常见,诊断困难,预后不良[16]。老年感染性心内膜炎病人的主要症状多为非特异性的,如嗜睡、疲乏、周身乏力、厌食、体质量下降。老年病人的心脏杂音可能被误认为心瓣膜钙化或退行性改变所致而被忽略。有时老年感染性心内膜炎可能与卒中、周围神经系统异常等疾病同时出现。使用Duke标准诊断感染性心内膜炎时发现,老年病人与年轻病人在长期发热、心力衰竭、血栓形成、神经系统病变、致病菌分布等方面并无差异,但老年病人常出现肾功能不全和肿瘤。

1.4 骨髓炎 老年FUO病因中骨髓炎比较罕见。感染来源于血行播散或周围组织感染扩散。血源性骨髓炎主要累及椎骨,也可累及长骨(如股骨、胫骨、肱骨)。老年血源性骨髓炎多为单一病原体感染,多为金黄色葡萄球菌,其次为β溶血性链球菌,来源于泌尿生殖器感染的革兰阴性需氧杆菌也可引起血源性骨髓炎。血管功能不全(如糖尿病、动脉粥样硬化或脉管炎)和神经病变(如糖尿病)是导致老年人足部和足趾部小骨骨髓炎的常见因素。压力性溃疡可以同时发生潜在的骨髓炎,这种潜在的骨髓炎在临床上很难区分是感染还是周围软组织定植。>50%的感染性骨髓炎(邻近感染播散性骨髓炎)病例致病菌为金黄色葡萄球菌。与之相比,血源性骨髓炎常可出现包括革兰阴性菌及厌氧菌在内的多种病原微生物混合感染。发现的细菌通常包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、革兰阴性需氧杆菌及厌氧菌。从窦道分离出的普通病原体除金黄色葡萄菌外,均不能确定为真正导致骨髓炎的责任病原菌,因此,慢性骨髓炎的细菌学诊断必须依据准确的骨培养。椎骨骨髓炎可能是远处感染通过血行播散所致。更为少见的是,在男性泌尿道感染中,需氧的革兰阴性杆菌可通过Batson静脉丛上升到达腰椎。化脓性椎骨骨髓炎必须与老年人常见的结核性椎骨骨髓炎相鉴别[17]。骨髓炎在普通病人和老年病人的主要表现是疼痛和发热。然而,一些合并压力性溃疡以及患有足部骨髓炎的糖尿病病人,因为身体较为虚弱,疼痛的表现可能并不明显。

1.5 病毒感染 病毒感染引起老年FUO较为少见。少数病毒如巨细胞病毒(CMV)、EB病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)可引起FUO。发生疱疹病毒、CMV和EB病毒感染可出现长期发热,全身症状明显,局部器官无特殊表现,老年病人尤甚。这些病毒感染常累及淋巴结,但当淋巴结无明显肿大时,体格检查常常会忽略。老年人也可以发生传染性单核细胞增多症。当病人淋巴细胞增多并出现异型淋巴细胞,血清学试验可以确诊。当初始检查结果为阴性时,对于疑似病例,可在发病2～3周后重复检测。

HIV感染是年轻性活跃人群常见疾病,老年病人少见。近年来研究显示老年病人有所增加。1996年美国国家疾病控制与预防中心报道12%的HIV病人为>65岁的老年人。老年HIV感染的危险因素与年轻人相同:性行为、静脉注射毒品、输血。同时,老年人免疫力低下也是发病危险因素。HIV感染病人发热的主要原因是HIV急性感染、播散性分枝杆菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎、CMV感染、播散性组织胞浆菌病、淋巴瘤。HIV感染及艾滋病(AIDS)的老年病人很多情况下更易被忽视,甚至是在他们出现与年轻人同样的条件致病菌感染时。这组人群中出现的症状可能因为与其他疾病症状相似而难以确诊。老年AIDS病人出现条件致病菌感染症状时,常被当作其他疾病进行治疗,比如脑血管疾病、细菌或病毒性肺炎、营养不良或潜在的恶性肿瘤。例如HIV痴呆可能被当作阿尔茨海默病或帕金森病。同样,有慢性心脏病的老年耶氏肺孢子菌肺炎病人可能被误诊为心力衰竭。因此,许多时候老年HIV感染常确诊较晚。

2 老年FUO的诊断与治疗

感染性疾病,尤其是老年结核病导致老年FUO的诊治存在很大的困难,需要全面检查和详细分析。适宜的处理是完善病史和体格检查,注重腹腔内部疾病、心脏病、结核、骨骼肌肉障碍及肿瘤的症状体征,完善胸片、实验室检查、腹部影像学检查、反复血培养及超声心动图检查[18]。老年人发生瓣膜改变(退行性变或钙化)及安装人工瓣膜的情况较多,这使得经胸超声心动图的敏感度减少45%。老年经食道超声心动图检查可增加45%感染性心内膜炎的诊断率。

腹部超声因其费用低,检查信息丰富而成为FUO病人首先需要检查的项目。接下来可进行胸部CT扫描和腹部CT扫描[1,3]。腹部CT扫描在检测腹腔内部疾病时有重要作用,其诊断价值高并且在腹腔脓肿和淋巴组织增殖性疾病这2种FUO病因鉴别诊断时发挥重要作用[19]。这些检查不仅有助于出现症状和体征并怀疑有腹腔疾病病人的诊断,而且即使对病变部位不清的病人也是有益的。尽管仅依靠影像学检查结果不能做出确诊,但可以区分异常组织,有助于临床医师穿刺、抽吸或者引流定位。MRI仅适用于证实其他检查结果或诊断不清时。如果没有明显的症状和体征,CT和MRI因检查集中于身体的某一部位,临床价值有限。核成像技术因其低毒性和优秀的检验特性而被用于潜在感染和炎症病灶的定位[20]。

因为老年结核病症状及放射学特征常不典型,诊断困难,容易漏诊,并影响进一步诊治,所以对于老年FUO常规推荐筛查结核病。老年结核病临床表现差异大,临床医生应在疾病早期就采取适当的检测方法。PPD试验是诊断结核的首选方法。然而健康的老人也可能因既往感染而呈现阳性结果,而一些真正患有结核病的老人则可呈阴性反应,所以PPD试验结果需认真分析。对于多年未做过皮试或从未检测过的具有高风险的老年人推荐进行2个步骤的PPD。在一项研究中,86.2%患有结核的年轻人出现PPD 阳性,但老年人仅为67.6%。老年人PPD试验阳性率低可能源于T淋巴细胞免疫应答受损。痰涂片查结核分枝杆菌和痰结核分枝杆菌培养是常规检查项目,一些病例需要支气管肺泡灌洗和活检,开胸肺活检较为少见。痰涂片查结核分枝杆菌需要在清晨收集3口痰液样本进行显微镜检查。50%的病人痰涂片抗酸杆菌阳性。因为尿和胃灌洗液样本中存在分枝杆菌正常菌群,易引起假阳性,所以不推荐检测。如果怀疑肺外结核病,可进行组织学检查和培养。粟粒性结核、腹膜结核时PPD试验常为阴性,50%肺外结核病病人胸片正常,这2种有效的检测方法通常在此时用处不大。80%～90%粟粒性肺结核和肝结核行活检提示肉芽肿,仅一半的病人骨髓活检提示肉芽肿。DNA技术,如聚合酶链反应和基因探针,可能对于老年结核病人有诊断意义。结核作为引起老年人FUO的重要原因,在出现临床状态快速恶化时,需要进行诊断性抗结核治疗。许多病人依据治疗反应才能确定诊断,因此,对那些已经出现严重症状的病人,应该在确定诊断前就开始治疗。

在进行全面详尽的诊断分析而仍然无法确诊时,常对于临床状态欠佳的老年病人诊断性给予10～14 d广谱抗生素治疗,观察抗生素治疗效果[21]。选用抗感染药物作诊断性治疗时,应遵循的原则是:诊断的唯一性、药物的针对性、结果的可判性。尽量选用针对所怀疑的病原体有特效,而对其他病原无效的药物,切勿出现所谓能够覆盖所有病原体的超广覆盖的用药方案。药物剂量应充足并完成整个疗程,无特殊原因不得随便更换试验药物。需要注意的是,一些导致FUO的感染性疾病如结核病、布鲁菌病,临床上可以表现出间歇性发热,病人可在尚未明确诊断或抗感染药物尚未发挥作用前自行热退,从而造成诊断上的偏差,所以对治疗反应进行判断时,不要将疾病临床表现与治疗反应之间的前后关系简单地等同于因果关系。而对一些治疗效果不理想的病人应该遵循重复性原则,对治疗前后情况加以对比以期找到导致发热的原因。

总之,感染性疾病在导致老年FUO的病因中仍然占据重要地位,临床医生必须掌握感染性疾病的基础知识及进展,在临床工作上加强感染性疾病的病原微生物学思维,同时掌握大量的非感染性疾病的相关知识,才能从众多导致老年FUO的疾病中找出病因。

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R 441.3

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.02.002

2016-12-14)