区域动脉灌注化疗与全身静脉化疗治疗进展期原发性胃癌的效果

胡晓峰++++++武雪亮++++++李磊++++++聂双发++++++郭飞++++++杨东东

[摘要] 目的 探讨区域动脉灌注化疗与全身静脉化疗在进展期原发性胃癌患者中的应用效果。 方法 选取河北北方学院附属第一医院2011年1月～2014年12月收治的进展期胃癌患者120例，按随机数字表法将其分为区域动脉灌注化疗组和全身静脉化疗组，每组60例。均行1个周期EOF新辅助化疗方案（奥沙利铂+表柔比星+氟尿嘧啶）治疗，观察记录两组临床疗效、不良反应、术后并发症等。 结果 区域动脉灌注化疗组疗效满意率为63.33%，明显高于全身静脉化疗组的43.33%，差异有统计学意义（χ2=5.304，P=0.008）；两组患者不良反应均集中在0～2级，区域动脉灌注化疗组各类不良反应发生率均显著低于全身静脉化疗组（P < 0.01）。区域动脉灌注化疗组术后并发症发生率显著低于全身静脉化疗组（P < 0.05）。治疗前两组Survivin蛋白表达水平比较，差异无统计学意义（ P> 0.05）；治疗后区域动脉灌注化疗组Survivin蛋白表达水平显著低于全身静脉化疗组（P < 0.05）。化疗方式为影响胃癌患者新辅助治疗后疗效满意率的独立影响因素。 结论 区域动脉灌注化疗可提高进展期原发性胃癌的疗效，具有不良反应小，并发症少的特点，值得临床推广。

[关键词] 新辅助化疗；胃癌；区域动脉灌注；全身静脉化疗

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（b）-0113-04

[Abstract] Objective To investigate the application effect of regional arterial infusion chemotherapy and systemic vein chemotherapy in treatment for advanced primary gastric carcinoma. Methods 120 patients with advanced primary gastric carcinoma received EOF neoadjuvant chemotherapy （Oxaliplatin，Epirubicin，and FU） in the First Hospital Affiliated to Hebei North University from January 2011 to December 2014 were randomly divided into regional arterial infusion chemotherapy group （RAIC group） and systemic vein chemotherapy group （SVC group）， 60 cases in each group. The curative effect， adverse reaction and postoperative complications of two groups were determined. Results The overall satisfactory rate of RAIC group and SVC group were 63.33% and 43.33%， respectively， with significant difference （χ2=5.304，P=0.008）. The adverse effect of two groups were 0 to 2 class. All kinds of adverse effect of RAIC group were significantly lower than that of SVC group （P < 0.01）， the same as postoperative complications （P<0.05）. No significant difference were found between Survivin expression level of two groups before treatment. And it was significantly lower than that of SVC group after treatment （P<0.05）. Chemotherapy method was independent influencing factor of curative effect of advanced primary gastric carcinoma. Conclusion Treatment on advanced primary gastric carcinoma with regional arterial infusion chemotherapy showed specific curative effect， with low toxic and side effect and complications. Regional arterial infusion chemotherapy deserves the clinical expansion.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy； Gastric carcinoma； Regional arterial infusion； Systemic vein chemotherapy

胃癌是臨床最常见的消化道肿瘤，由于早期诊断率低，患者多为进展期，手术切除率低，预后不良[1]。然而，患者被确诊时多已为进展期，早期诊断率不足10%[2]。新辅助化疗在进展期胃癌患者的治疗中因获得了循证医学方面的证据，被国内外临床治疗指南推荐作为标准治疗，以其独特的优点受到越来越多临床医生的关注和青睐[3-4]。国内外大量研究显示，新辅助化疗可能会提高术后完全缓解率，如全身静脉化疗、区域动脉介入化疗和腹腔灌注化疗等，但缺乏统一的标准方案。目前，如何通过新辅助化疗提高进展期胃癌患者的病理缓解率是研究热点之一。

据报道，区域动脉灌注化疗（regional arterial infusion chemotherapy，RAIC）可显著提高化疗药物在肿瘤局部和区域引流淋巴结内的药物浓度，且不良反应少[5-6]。本课题对比分析全身静脉化疗（SVC）方案与RAIC方案治疗进展期原发性胃癌患者的临床效果，旨在探讨短程新辅助化疗用于进展期胃癌的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北北方学院附属第一医院（以下简称“我院”）2011年1月～2014年12月收治的进展期胃癌患者120例。本研究经我院伦理委员会审核通过，患者本人或家属签署知情同意书。

纳入标准：病理明确诊断为胃癌；超声内镜、CT提示肿瘤浸润程度为T3～T4期；潜在可切除；新辅助治疗前血常规、肝肾功能均正常；既往未接受过放化疗或生物治疗；无严重基础疾病；年龄50～70岁。

排除标准[7]：合并严重心、肺、肝肾功能障碍，远处转移，自身免疫性疾病；胃穿孔出血，术前进行放化疗等。

按随机数字表法将其分为RAIC组和SVC组，每组60例，两组在性别构成、年龄分布、临床分期、微型营养评分（MNA）[8]等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

1.2 治疗方案

1.2.1 RAIC组 采用Seldinger技术，经锁骨下动脉利用5-F导管对肿瘤的靶动脉进行插管造影，确定肿瘤供血动脉后，实施超选择性动脉插管。肿瘤位于胃体胃窦区大弯侧者，选用胃十二指肠动脉；肿瘤位于胃底贲门部或胃体小弯侧者，选择插管至胃左动脉；胃窦小弯侧者选用肝总动脉和胃左动脉。术前化疗1次者38例，2次者22例。化疗间隔时间为3周。化疗方案：动脉注射氟尿嘧啶750 mg/m2（上海旭东海普药业有限公司，批号：31020593）、表柔比星50 mg/m2（浙江海正药业股份有限公司，批号：201266ZB2）、亚叶酸钙30 mg/m2（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：131201B）、奥沙利铂120 mg/m2（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：09122881）。

1.2.2 SVC组 第1～5天，静脉滴注氟尿嘧啶750 mg/m2；第1～5天静脉滴注亚叶酸钙30 mg/m2；第1天静脉滴注奥沙利铂120 mg/m2；第1～5天静脉滴注表柔比星50 mg/m2。

1.3 观察指标

观察记录两组的临床疗效、不良反应、术后并发症等。疗效按照胃癌化疗组织学疗效评定标准分为0～Ⅲ级，Ⅰ级及以上为治疗有效，Ⅱ级及以上为疗效满意[9]。不良反应分级按照WHO抗癌药物常见不良反应分级的标准进行分级[10]。术前经胃镜采集肿瘤组织标本，手术均为同一团队手术医师，术后2 h内完成标本取材，采用Envision两步法[11]进行Survivin蛋白表达定位及半定量分析。严格按试剂盒说明书（武汉博士德有限公司）进行操作。每张切片随机抽取10个40倍镜下视野，结果以平均光密度值表示。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验或秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后组织病理学评估疗效满意率的比较

RAIC组和SVC组疗效满意率分别为63.33%和43.33%，RAIC组疗效满意率显著高于SVC组（χ2=5.304，P=0.008）。见表2。

2.2 两组患者急性不良反应发生率的比较

两组患者不良反应均集中在0～2级，RAIC组白细胞减少、贫血、恶心、呕吐等各类不良反应发生率显著低于SVC组（P < 0.01）。见表3。

2.3两组患者术后并发症发生率的比较

RAIC组术后并发症发生率显著低于SVC组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者治疗前后Survivin蛋白表达的比较

RAIC组和SVC组分别有36例和34例Survivin 表达阳性，占60.00%和56.67%。治疗前两组Survivin蛋白的表达水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后RAIC组Survivin蛋白的表达水平显著低于SVC组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 討论

目前，手术治疗仍是治疗胃癌的主要方法，但存在疗效不佳的问题。新辅助化疗的出现，在提高了胃癌疗效的同时，也存在很多争议，如延长体内带瘤时间，无效者延误手术时间等[12]。RAIC作为新辅助化疗的一种方法，可通过化疗药物的直接细胞毒性作用，抑制肿瘤细胞增殖活性，促进肿瘤细胞的凋亡，此外，通过高浓度化学药物作用于小血管，影响肿瘤血供，导致肿瘤缺血和坏死[13-14]。

本课题为探讨短程新辅助化疗用于进展期胃癌的可行性，对比分析SVC方案与RAIC方案治疗进展期原发性胃癌患者的临床效果。结果显示，RAIC组疗效满意率高于SVC组，表明RAIC可明显提高进展期原发性胃癌的疗效。吴震峰等[15]报道称，RAIC病理缓解率显著高于SVC，与本研究结果一致。郜永顺等[16]探讨局部进展期胃癌术前SVC联合RAIC栓塞的有效性和安全性，发现术前SVC联合RAIC栓塞者效满意率显著高于术前SVC者。

Survivin是细胞凋亡抑制蛋白家族新成员，有抑制细胞凋亡、调节细胞周期和细胞分裂的功能，在肿瘤形成过程中起重要作用[17]。本组数据显示，治疗前两组Survivin蛋白的表达水平无差异，治疗后RAIC组Survivin蛋白的表达水平显著低于SVC组，表明治疗后其增殖能力下降，促进肿瘤细胞的凋亡。

本组研究显示，两组患者不良反应均集中在0～2级，RAIC组各类不良反应发生率显著低于SVC组，此外，RAIC组术后并发症发生率显著低于SVC组，提示RAIC不良反应发生率更低，并发症更少。SVC，药物在体内平均分布，到达癌肿区域的有效浓度较低，作用时间短；而RAIC通过高浓度化学药物作用于小血管，影响肿瘤血供，导致肿瘤缺血和坏死，可使其于肿瘤边缘浓度是全身化疗的9～68倍，降低了药物对全身的不良反应，减少了全身非靶器官的药物接触，这可能是RAIC不良反应发生率更低，并发症更少的原因[18-19]。两组均未发现新辅助治疗相关死亡病例。夏术森等[20]报道表明，胃癌根治术中RAIC后使胃癌原发灶在全手术过程暴露于化疗药物中，可降低癌细胞的活性，不良反应小。此外，本组研究患者术后并发症发生率稍高，考虑与所选患者年龄偏大、基础病较多且术前其營养及体质较差有关。

总之，RAIC可提高进展期原发性胃癌的疗效，具有不良反应小、并发症少的特点，相对于静脉化疗优势明显，建议临床推广应用。此外，本研究未对所选病例行生存期随访，未将生存期纳入统计范畴，这将是本课题今后的研究方向。

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