吉西他滨联合异环磷酰胺治疗难治性乳腺癌的临床效果分析

徐月娟++++++张全安

[摘要] 目的 探究吉西他滨联合异环磷酰胺治疗难治性乳腺癌的临床效果。 方法 选择2014年2月～2015年2月在江苏省南京市第二医院接受治疗的98例乳腺癌患者作为本次试验的研究对象，按随机数字表法将其分为对照组与观察组，每组49例。对照组应用吉西他滨进行化疗，观察组应用吉西他滨联合异环磷酰胺治疗。治疗3个月后，比较两组的临床疗效，不良反应发生情况及生活质量水平。 结果 观察组治疗的总有效率为89.8%，高于对照组的65.3%，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组与对照组均出现不同程度的不良反应，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，观察组患者生活质量改善率为89.90%，明显高于对照组的63.63%，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 吉西他滨联合异环磷酰胺治疗难治性乳腺癌效果明显，且不良反应发生率较低，可明显提高患者的生活质量，有利于患者的恢复，为临床难治性乳腺癌联合用药方案的制订提供参考依据。

[关键词] 吉西他滨；异环磷酰胺；难治性乳腺癌

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（b）-0109-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Gemcitabine combined with Ifosfamide in treatment of refractory breast cancer. Methods 98 cases of breast cancer in the Second Hospital of Nanjing City in Jiangsu Province from February 2014 to February 2015 were selected as the object of this study， and were divided into the control group and the observation group according to the random number table method， 49 cases in each group. The control group was treated with Gemcitabine， the observation group received Gemcitabine combined with Ifosfamide treatment. After treatment for 3 months， the clinical efficacy and adverse reactions of the two groups， and the quality of life of the patients in the two groups were compared. Results The total effective rate of the observation group was 89.8%， higher than 65.3% in the control group， with statistical difference （P < 0.05）. The observation group and the control group had different degrees of adverse reactions， with no statistical differenc （P > 0.05）. After treatment， the improvement rate of life quality of the observation group was 89.90%， significantly higher than 63.63% of the control group， with statistical difference （P < 0.05）. Conclusion Gemcitabine combined with Ifosfamide in treatment of refractory breast cancer has obvious effect， and low incidence rate of adverse reaction， can significantly improve the quality of life of patients， is conducive to the recovery of patients， for clinical refractory breast cancer drug combination scheme to provide reference.

[Key words] Gemcitabine； Ifosfamide； Refractory breast cancer

乳腺癌在女性人群中的發病率约为99%，其发病率最近在不断升高，严重威胁着女性的健康、生活质量及生命安全[1-3]。一般对于化疗不耐受的患者会进行一定程度的放射治疗，其中药物治疗，是难治性乳腺癌治疗的必要方法。在所有实体瘤中，乳腺癌是应用化疗最有效的疾病之一，特别是对于难治性乳腺癌，患者病情发展较快，对一定的抗肿瘤药物出现耐药，为获得较好的临床疗效，化疗方案可采取联合用药的方式，抑制癌细胞的增殖和转移，提高临床治疗效果[4-5]。本研究应用吉西他滨联合异环磷酰胺治疗难治性乳腺癌，其临床效果好，不良反应发生少，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年2月～2015年2月在江苏省南京市第二医院接受治疗的98例难治性乳腺癌患者作为本次试验的研究对象，均为女性患者，入院时患者均表现乳房肿块，乳头、乳晕异常。所有患者入院后均进行全身性检查，排除不符合要求的患者。经乳腺X线和MRI及实验室指标检查，且均经病理检查以确诊，符合WHO关于乳腺癌的诊断标准。排除患有严重肝肾功能异常、严重精神疾病、严重心脏疾病、其他部位原发性恶性肿瘤以及妊娠的患者。所有患者入院后的生活质量评分均≤2分；所有患者恶性肿瘤的病理学分型浸润性导管癌70例，浸润性小叶癌15例，髓样癌8例，黏液腺癌5例；其中肺转移65例，胸膜转移4例，肝转移29例；所有患者根据病情均不宜进行手术治疗。按随机数字表法将入选的98例患者分成对照组与观察组，每组49例。对照组患者年龄24～64岁，平均（38.7±1.4）岁；观察组患者年龄25～62岁，平均（37.9±1.2）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学的意义（P > 0.05），具有可比性。两组患者均同意参加本次试验。向患者详细讲述本次试验的目的、具体过程以及注意事项，以取得患者的积极配合，使结果更具客观性。

1.2 治疗方法

对照组患者应用盐酸吉西他滨（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093418）化疗，静脉滴注吉西他滨1000 mg/m2，30 min内滴完，1次/周，连续用药3周后，间隔1周，继续连续用药，4周为1个循环，重复以上治疗，连续治疗3个月，并在治疗的过程中观察患者的不良反应，根据患者的不良反应调整用药剂量。

观察组患者采用吉西他滨联合异环磷酰胺（广东岭南制药有限公司，国药准字H20057626）治疗，吉西他滨的用药方式和服用方法与对照组相同，异环磷酰胺1.5 g/m2，静脉滴注3 h，连续用药5 d，顺铂，药量为28 mg/m2，第1天和第3天进行静脉滴注，并在用药异环磷酰胺后的0、4、8 h进行静脉滴注巯乙磺酸钠，剂量按照异环磷酰胺的20%量，为预防相应的不良反应，治疗之前应用止吐药物，并服用巯乙磺酸钠以预防膀胱炎的发生。在治疗期间，每周进行1次血常规检查，检测有无骨髓抑制的发生，若发生及时给予皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子。1个月为1个治疗周期，治疗周期为3个月。治疗3个月后，比较两种不同治疗方法的临床效果、不良反应情况及随访两种治疗方法治疗后患者的生活质量。

1.3 评价标准

采用WHO关于肿瘤的治疗评价标准评价临床疗效，在CT显示下测量肿瘤的直径，评价患者的缓解情况。患者的肿瘤消失、肿块消失，癌细胞无转移，这种状态维持≥4周为治疗后病情完全缓解；患者的肿瘤大小得到有效控制，较治疗前明显变小，癌细胞无转移，且肿瘤的最大横径和最大垂直径乘积降低≥50%认为基本缓解；患者的肿瘤得到控制，大小变化不大，无增大，且肿瘤的最大横径和最大垂直径乘积降低<50%，但>30%时为病情稳定；患者的肿瘤变大，癌细胞转移严重，且肿瘤的最大横径和最大垂直径乘积降低<25%时为病情发展。临床治疗总有效率=（完全缓解+基本缓解+稳定）例数/总例数×100%。记录患者在治疗中出现的不良反应，并根据不良反应的严重程度分成Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ级为症状较轻，Ⅳ为极其严重。患者出现的不良反应主要有血小板减少、嗜酸中性粒细胞减少、血红蛋白异常、肝肾功能异常和严重的胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，计算两组患者不良反应发生率，并进行比较。经过不同的治疗后，比较两组患者的生活质量水平。治疗前后随访患者，采用卡氏评分法评估患者的生活质量水平。卡氏评分法将患者的健康状态总分评价为100分，0分为死亡，10分一个等级，得分越高健康状态越好。改善：与治疗前比较，治疗后生活质量评分升高10分；稳定：与治疗前比较，治疗后生活质量评分不升高也不降低；下降：与治疗前比较，治疗后生活质量评分降低10分。改善率=（改善+稳定）例数/总例数×100%[6-8]。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件對数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

观察组治疗总有效率为89.8%，高于对照组的65.3%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者不良发应发生率的比较

观察组不良反应发生率为34.7%，与对照组的49.0%比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3两组患者生活质量改善率的比较

治疗后，观察组患者生活质量改善率为89.90%，明显高于对照组的63.63%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

据统计，乳腺癌在全球的发病率处在不断上升的阶段，严重威胁着女性的健康和生命安全。乳腺癌是恶性肿瘤中的一种，病发在女性乳腺的上皮组织，尽管乳腺在人体的生命活动中不起到关键性的作用，但是一旦患乳腺癌，癌细胞会在细胞间连接的位置脱落进而发生血液和淋巴液的转移，癌细胞转移到脑组织等人体重要器官后，会发生严重的机体功能损伤，甚至危及生命[9]。乳腺癌发病率逐年升高的原因之一为发现不及时，患者在患病初期未注意到乳腺异常肿块，在出现严重疼痛感和乳晕等异常时，采取就医，发现癌细胞存在一定的转移，更有严重的患者出现严重的脑转移，最后造成死亡。乳腺癌在发病初期进行治疗可以控制病灶恶化，达到一定的治疗效果，在较长时间内不再复发。然而在病情发展较晚期时进行治疗，癌细胞多会发生转移，当存在淋巴液内转移时，癌症的治疗较为困难，并且对部分化疗药物产生抗性时，乳腺癌发展到类似这种程度时为难治性乳腺癌[10-11]。乳腺癌在临床中的检查诊断方法包括触诊、X射线和MRI检查等方式。临床中治疗乳腺癌的主要手段包括手术、放射治疗、化疗和靶向治疗等[12-13]。一般早期乳腺癌患者多选择手术切除病灶，但是对于晚期或身体较差，患有严重疾病的患者，多选择药物治疗。目前，因为人群对于乳腺癌的认知不够，不能定期进行筛查，多数患者被诊断时已发展为晚期，此时多选用药物化疗等疗法。根据患者的病情严重程度和肿瘤的不同分期选择不同的治疗手段，其中药物治疗在乳腺癌的治疗中具有重要的作用[14-17]。合理的药物治疗抑制肿瘤增长，达到治疗的效果。在乳腺癌和难治乳腺癌的治疗中，化学药物治疗起至关重要的作用。本研究应用吉西他滨联合异环磷酰胺进行化学药物治疗。

异环磷酰胺是一种细胞周期的非特异性的药物，延迟细胞的G2期。异环磷酰胺与环磷酰胺的区别在氯乙基链接在■唑磷酰胺环上，其化学结构改变后的理化性质也发生了相应的改变，溶解度和代谢的活性均较环磷酰胺有明显增加，异环磷酰胺在活化过程中水解后，产生的细胞毒作用可以与DNA发生交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长与繁殖[18]。异环磷酰胺在FDA首次被批准上市之后，被排在抗肿瘤药物的最高等级，主要原因是其与环磷酰胺的结构类似，为烷化的氮氧磷环类的烷化剂，作为一种前体药物，在体内肝药酶的作用下转化为细胞毒活性代谢物，代谢物与DNA发生不可逆的交联，使DNA的合成受到干扰，具有很强的抗肿瘤活性。研究发现，其对软组织肿瘤具有明显的效果，临床应用中会出现不同程度的不良反应，骨髓抑制较为严重，白细胞和血小板值会出现一定的异常，胃肠道反应中表现出恶心呕吐的症状，肾毒性发生的概率较低，使用异环磷酰胺中出现的不良反应在可耐受的程度范围内[19-21]。吉西他滨联合异环磷酰胺联合治疗难治性乳腺癌较单一用药有更加明显的效果，且疾病的无进展时间也较单一药物治疗长。临床应用中发现，对于具有明显全身症状及在多个脏器之间发生转移的患者，联合用药是合理的治疗方式，其能够迅速降低肿瘤的负荷量，对剩余的肿瘤细胞具有较强的杀伤力，也能较快减轻肿瘤的相关症状，延缓疾病发展，为进一步治疗争取更多的时间，提高患者的生活质量，延长患者的生命。但是，化疗药物易引起患者肝肾功能障碍，所以在使用化疗药物时应定期复查患者的肝肾功能，严重损害时应及时停药，并采取积极处理措施。

本研究对照组患者采用吉西他滨单独给药的方式进行化学治疗，而观察组采用吉西他滨联合异环磷酰胺的药物治疗，结果发现，观察组治疗的总有效率显著高于对照组（P < 0.05）。观察组与对照组均出现一定程度的不良反应，表现为血小板和白细胞水平降低，恶心呕吐、一定程度的肝肾功能损伤和异常。根据不良反应的表现程度，将其分成了不同的等级，两组出现极其严重的Ⅳ级不良反应的比例均为6.1%，观察组不良反应发生率低于对照组。但两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。经过治疗后，观察组患者生活质量改善率为89.90%，明显高于对照组的63.63%，差异有统计学意义（P < 0.05）。

综上所述，采用化学药物治疗难治性乳腺癌是治疗手段中较为常用、效果较好的手段之一，但单独的药物治疗效果不能满足治疗需要，联合化学药物治疗可以提高治疗效果。本研究应用吉西他滨联合异环磷酰胺后，临床治疗效果较好，不良反应发生率较低，与传统仅应用吉西他滨治疗比较，其不良反应发生率并无明显升高，为难治性乳腺癌化学药物治疗的联合用药方案提供了参考。在难治性乳腺癌在晚期化疗中药物的选择上提供了一定的参考，有利于抑制癌细胞的扩散和增殖，降低失败药物联用方案的使用，为乳腺癌治疗争取有效的时间，提高患者治疗后的生活质量。本研究中的药物联合方案可在临床中进一步研究与应用。

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