炎症性疾病早期诊断与胰石蛋白的关系研究进展

魏雅茹++++++徐双明

[摘要] 炎症在许多疾病的发生发展过程中起到重要作用，炎症性疾病的早期识别对提高治疗效果及降低死亡率有重要意义。因此，寻找敏感性及特异性高的炎性指标是炎症性疾病早期识别的关键。国内外研究者发现胰石蛋白与许多炎性疾病具有相关性。本文意在阐述炎症相关性疾病与胰石蛋白的关系，以期为临床疾病的早期识别及抗生素的选择使用提供一定的参考。

[关键词] 胰石蛋白/再生蛋白；胰腺炎；慢性阻塞性肺疾病；呼吸机相关性肺炎；脓毒症

[中图分类号] R364.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（b）-0045-04

[Abstract] Inflammation plays an important role in the developing process of many diseases so that the early identification of inflammatory diseases can contribute a lot to improving treatment and reducing mortality. As a result， to find out the inflammatory indicator with high sensitivity and specificity will prove to be the primary determinant for the early identification of inflammatory diseases. Domestic and foreign researchers have found that pancreatic stone protein is closely related to many inflammatory diseases. The authors in this thesis have the intention to expound the relationship between inflammatory diseases and pancreatic stone protein for the purpose to provide reference for the early identification of clinical disease and the selection and use of antibiotics.

[Key words] Pancreatic stone protein/regenerating protein； Pancreatitis； Chronic obstructivepulmonary disease； Ventilator-associated pneumonia； Sepsis

炎症是损伤因子、病原菌、过敏原或化学物质刺激机体，导致血浆或血细胞通过扩张的血管渗出到组织引起以红、肿、热、痛为主要表现的过程。许多疾病的发生发展都有该过程的参与。因此，炎症的早期识别对提高炎症性相关疾病治疗效果及降低死亡率有很重要的作用。

临床上常见的血清炎症标志物，如白细胞（white blood cell，WBC）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等，由于受多种因素影响，不仅在细菌感染中水平升高，在严重的病毒、寄生虫感染及多器官功能衰竭等患者中水平均可升高，不能同时具备较高的特异性与敏感性，对具体的病原菌感染判定性较差，只能作为判断炎症性疾病的参考指标。降钙素原（procalcitonin，PCT）是目前相对理想的炎症性指标，但有学者在研究心脏手术患者术后感染与血清降PCT之间的关系时发现升高的血清PCT水平和术后感染之间并未呈正相关[1]。因此，寻找早期敏感性及特异性均高的指标对炎症性疾病的早期判断甚至治疗是非常重要的。

研究发现，胰石蛋白（pancreatic stone protein，PSP）在炎症相关性疾病中水平升高[2-4]，相比于WBC、CRP、PCT等相关炎症性指标，其更具有代表性，因此推測胰石蛋白可作为炎症早期诊断与治疗的重要新指标。

1 胰石蛋白/再生蛋白

PSP是1979年首先在男性钙化性胰腺炎患者中被发现的，它存在于胰腺结石中，是一种可以抑制碳酸钙结石形成的蛋白质。再生蛋白（regenerating protein，reg）来源于大鼠的再生胰岛，它具有可以促进胰腺的再生作用，因此称为再生蛋白。人的reg基因随后被分离，发现其与大鼠有68%的同源性，通过氨基酸序列证实人类reg基因与胰石蛋白编码的氨基酸中有144个基因是相同的，表明二者为同一蛋白，因此统称为PSP/reg。

PSP/reg是分子量为16 kD的蛋白，主要是由胰腺腺泡合成、分泌，是胰腺应激蛋白家族成员之一，属于钙依赖植物凝集素家族，reg家族可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共4个亚型，除了regⅣ位于1号染色体，其余均在2号染色体[5]。该类蛋白包含一个信号肽，该信号肽是由22个氨基酸组成的，还包含1个钙依赖性碳氢化合物的识别区域[6]。大量实验研究认为，reg家族与胰腺、肝、胃和肠细胞的增殖、分化有密切关系，它参与炎症创伤[7]、神经发育[8]、肿瘤[9-10]等疾病的发生发展过程。

2 PSP/reg与呼吸机相关性肺炎

呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是一种最常见的医院获得性肺炎，是一种极易危及生命的感染。VAP的预后较差和医疗费用较高目前仍然是一个全球负担。目前，医生主要依靠自己的经验来区分患者的预后良好和预后不良，显然结果存在主观性，不利于准确评估疾病的转归情况，因此寻找标准化的预测指标可能会对医疗决定的引导起重要作用。Keel等[2]发现，VAP患者发病时PSP/reg水平（38.6 ng/mL）明显高于健康对照组（10.4 ng/mL）。另外又有学者在对101例VAP患者的前瞻性研究发现，PSP/reg水平<24 ng/mL生存机会大，而PSP/reg水平>177 ng/mL生存机会明显减少，用这两个临界值来预测患者的生存和死亡率具有较高的特异性[11]。

3 PSP/reg与急性加重期慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一种以持续性气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展[12]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseas，AECOPD）是短期内患者的呼吸道症状加重，超出了其日常波动范围，出现咳嗽、咳痰、呼吸困难比平时加重或痰量增加或为黄痰。临床上根据临床表现及肺功能来评估气流受限程度，将COPD分为GOLD1、GOLD2、GOLD3、GOLD4级；又根据GOLD分级、CAT评分、每年急性发作次数等来对AECOPD患者进行风险评估，将COPD分为A、B、C、D四组，根据不同的分组选择不同的治疗方案。但临床上不建议患者在急性发作期进行肺功能检查，因为此类患者难以完成该项检查，且检查结果也不够准确。导致很多时候不能在患者刚入院时准确评估其病情严重程度及风险，往往根据经验选择治疗方案，这在一定程度上造成药物使用过度或不足。因此，寻找检测方便且特异性强的指标对评估AECOPD患者病情严重程度及治疗具有重要的指导作用。Scherr等[13]将AECOPD患者根据痰培养结果，分为痰菌培养阳性组与痰培养阴性组，分别测上述两组患者入院时及抗感染治疗后的PSP/reg水平，发现菌培养阳性者PSP/reg水平高于阴性者，且阳性组使用抗生素后PSP/reg水平下降较明显，而阴性组使用抗生素后PSP/reg水平降低不明显。多元线性回归显示，PSP/reg水平是痰细菌学阳性的独立预测因素，PSP/reg>33.9 ng/mL且咳脓性痰者，痰培养证实感染特异性为97%，PSP/reg<18.4 ng/mL且咳非脓性痰者，痰培养排除感染的灵敏度为92%，提示PSP能早期反映AECOPD患者是否为炎性感染所致。

4 PSP/reg与胰腺炎

胰腺炎是胰腺由于胰蛋白酶的自身消化作用引起的以水肿、充血或出血、坏死为主要表现的疾病，临床上常表现为腹痛、腹胀，有的表现为恶心、呕吐、发热等症状。急性胰腺炎是胰蛋白酶消化胰腺及其周围组织而引起的一种急性炎症。在急性胰腺炎时PAP和PSP/reg被合成、分泌[3]。PSP/reg与促进胰腺组织修复与再生有关，被认为是胰腺受损后所产生的一种机体的自我保护机制[14]。胰腺星状细胞在急慢性胰腺炎纤维化中发挥关键作用，它可以合成并分泌细胞外基质（extracellular matrix，ECM），而过多的ECM堆积则引起胰腺纤维化的形成[15]。在胰腺炎急性期，PAP显著增加[16-17]，它可促进有丝分裂[18]、抗凋亡[19]、抗炎并且具有促进细胞黏附于ECM的作用。PAP能保护细胞外基质不被降解，并促进细胞外基质生成。Vasseur等[20]发现，PAP1对炎症早期也有很强的调节作用，在胰腺损伤试验中PAP1能够抑制TNF-α诱导的巨噬细胞活化和TNF-α激活的NF-κB信号通路，从而降低急性胰腺炎发生的可能性。研究表明PAP与PSP/reg有类似的结构及类似的作用[20]。

PSP/reg在慢性时相能抑制炎症局部胰腺星状细胞（pancreatic stellate cell，PSC）的增殖，还能减少PSC向炎症部位迁移，使损伤处PSC的数目减少，从而导致ECM合成减少，并使其降解增多，从而减少纤维化的发生[21-22]。

5 PSP/reg与脓毒症

脓毒症（sepsis）是指主要由感染引起的以全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）为主要表现的疾病，常伴有细菌或有高度可疑感染灶存在。脓毒症患者病情凶险，病死率高，有部分脓毒症患者会发展为脓毒性休克和多器管功能不全，对患者生命存在很大的威胁。因此，脓毒症的早发现、早治疗对提高患者的生存率有重要意义。有研究表明，脓毒症患者PSP/reg水平升高，被认为可作为预测脓毒症更准确、更敏感的指标[4，23]。Palmiere等[24]将研究对象分为脓毒症组与健康对照组，脓毒症患者是除外急慢性胰腺炎、胰腺癌、肝硬化、胃癌、慢性肾衰竭或糖尿病、消化道潰疡等疾病的人群。测定两组研究对象血清中CRP、PCT、IL-6、PSP/reg水平，结果发现，在脓毒症患者中上述指标均明显升高，但脓毒症组与健康对照组间PSP/reg水平差异更具临床意义。PSP/reg具有更令人满意的特性。

重症监护室中常见的严重感染是导致患者死亡的主要原因[23，25-26]，如严重的败血症或脓毒症休克。有研究发现，入院后24 h内PSP/reg的水平与脓毒症及感染性休克患者的住院死亡率有一定相关性，认为PSP/reg可作为预测住院死亡率的一项生物标志物，从而更好地帮助临床医生对疾病进行风险分层和制订诊疗方案[4]。Keel等[2]研究发现，在无胰腺损伤的多发性外伤患者，住院期间发生脓毒症、局部感染、无感染者的PSP/reg高峰分别为146.4、111.4、122.8 ng/mL。表明PSP/reg在脓毒症发病过程中具有重要作用。

尽管PSP/reg具体的生理与病理作用仍存在争议，但PSP/reg通常被认为是一种急性相蛋白，PSP/reg在胰蛋白酶水解作用下分解成两个小片段，一个含有N-末端的片段可以抑制晶体的生长，一个含有C-末端的片段与外源凝集素结构相关，具有凝集细菌的作用。在炎症性疾病中，内皮细胞、纤维原细胞和炎症细胞如巨噬细胞可分泌免疫调节因子（IL-1、IL-6、γ干扰素、TNF-α）诱导PSP/reg产生，而PSP/reg又可诱导中性粒细胞的激活[27]。

上述研究均阐述了PSP/reg与炎症性存在密切关系，尤其与肺部感染关系密切。在临床上肺部感染诊断中的咳嗽、咳痰及发热等症状，辅助检查中的血象升高，影像学检查等指标虽有较高的灵敏度，但特异性却相对较低。一些非感染性疾病，如其他原因导致的成人呼吸窘迫综合征、肺水肿、肺栓塞等也可出现上述临床表现及相应指标升高。菌培养是炎症性疾病诊断的金标准，但培养需要24～48 h，不能及早地判断感染并指导临床用药，不能及时反映疗效，如痰标本污染，亦或患者院外长期服用抗生素等，使结果存在假阴性或假阳性，不利于早期诊断和治疗，常常导致临床上过度或错误使用抗生素[28]。因此，能早期判断是否为炎性感染，对临床初始治疗至关重要。

綜上所述，PSP/reg可能有望作为及时反映炎性感染患者病情的一项新指标，在临床上有助于抗生素的选择使用，缩短住院天数及减少住院费用，提高炎症性相关疾病的治疗效果及降低死亡率。

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