流行性感冒的中医药研究进展※

茹丽先 陈宪海 邱占军 单彦杰 李建业

(齐鲁工业大学校医院全科，山东 济南 250001)

流行性感冒的中医药研究进展※

茹丽先 陈宪海△邱占军1单彦杰2李建业2

(齐鲁工业大学校医院全科，山东 济南 250001)

通过总结流行性感冒(以下简称流感)的研究现状，分别从流感流行病学概述、流感的中医文献整理、流感的中医临床研究等方面重点阐述中医药研究进展，发现在流感研究中取得了一定的进步，如对流感病毒分子学及各种流感的流行特点等，但是还存在很多问题，如流感治疗遇到的瓶颈及新出现的病毒变异等。本综述主要从中医药对流感的研究现状作为切入点，以期为中医药防治流感找到关键突破点打基础。

流感，人；预防和控制；中医疗法；综述

流行性感冒(以下简称流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，具有传染性强、发病率高、流行面广及死亡率高等特点，是对人类健康威胁最大的传染病之一，被列为目前尚未有效控制的世界性传染病之一[1]。流感一旦暴发、流行，必定给人类社会带来巨大灾难，不仅对人类身体健康造成致命的伤害，亦会带来不可磨灭的心理创伤和沉重的社会经济负担[2]。目前，现代医学对流感的研究主要集中于流感病毒及抗病毒药物，现在治疗流感首选的抗病毒药物为磷酸奥司他韦胶囊，该药已广泛应用于甲型及乙型流感的治疗中[3]。但是，随着临床应用的增多，有关该药耐药性的报道也越来越多[4]，显现出抗病毒治疗的局限性。中医学早在几千年前医著中就谈及此类疾病，将流感病因归为“戾气”，后世医家将流感称作“时行感冒”。近年来，医家为了挖掘中医学在防治流感方面的潜力，做了一系列有意义的研究，为进一步研究流感的中医药治疗提供了可供参考的文献资料。

1 流感流行病学概述

流感一般可出现季节性流行和大流行，流感的大流行不仅增加病患的负担，还可引起呼吸道疾病发病率及死亡率的增加。历史上出现的几次世界范围内的流感大流行，每次大流行的病毒亚型都有所区别，如1889年源自俄国中亚布哈达拉的大流行，被认为是欧洲19世纪流行病的最大“杀手”，有学者认为此次流感流行的病毒是甲型H2N2[5]；1918年的流感大暴发，被称作人类近代史上最大的瘟疫，据报道此次流感感染人数达当时世界人口的1/3(约5亿人)，病死率高达2.5%[6]，此次流行是由甲型H1N1毒株引起[7]；1957年首发于我国西南部的所谓的“亚洲流感”，8个月时间席卷全球，大约导致100万人的死亡，实验证实此次流感病毒类型为H2N2亚型毒株。近年来，流感发生的几次大流行与我国有密切关系，如2003年的H5N1流感[8]、2009年新甲型H1N1流感[9]及2013年人感染H7N9禽流感[10]，尤其是2013年首发于我国的H7N9禽流感，该病毒是一种全新的重配病毒，由早期的H7N9、H7N3、H9N2流感病毒重组而成[11]，给人类生命健康带来了严重的危害，引起了全球关注[12]。

流感是第1个实行全球性监测的传染病[13]，通过流感监测能掌握每年的流行毒株及其构成，了解其抗原性和基因型变异情况，及时发现变异株，是控制流感流行的重要环节。因为近几年在我国发生的几次病毒变异株引起的流感大流行，我国病毒检测报告受到全球的重视。通过研究近5年我国各地区病毒检测报告，发现近5年流感流行呈现出H3N2亚型、B型、甲型H1N1流感交替流行，而且具有明显的季节性，如南京、上海、杭州一带，流感流行有2个高峰，多出现于7～9月和11月～次年1月[14-16]，但在北京、济南、河北等北方地区检测结果显示，流感流行高峰出现在11月～次年1月，尤其是12月～次年1月，夏季高峰不是很明显[17-19]。这可能与气候有关。近年来，随着病毒变异、一些新型毒株的出现及气候环境的变化，使得流感发生频率不断增加，流行范围也不断扩大[20]。

2 流感的中医文献整理

流感与中医学中的“时行感冒”相似，属于温病中风瘟、冬瘟、春瘟、暑瘟、秋燥等范畴。发病原因为“非时之气”，亦称为四时不正之气。从古代文献记载看出，时行感冒最初属于伤寒范畴，相关论述首见于《内经》，《素问·生气通天论》提出“冬伤于寒，春必温病”的论述，也是伏气学说的起源。东汉时期张仲景所著的《伤寒论》，书中序言提及“向余二百，建安纪年以来，犹未十稔，其死亡者三分有二，伤寒十居其七……疠气流行，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀”，可以推断当时正值时行感冒大流行。以上论述都是以“伤寒”命名感冒，而“感冒”作为病名始见于北宋·杨士瀛《仁斋直指方论·诸风》，原文云“感冒风邪，发热头痛，咳嗽声重，涕唾稠黏”。“时行”一词首见于晋代王叔和撰写的《伤寒例》，文中云“凡时行者，春时应暖而反大寒，夏时应热而反大凉，秋时应凉而反大热，冬时应寒而反大温。此非其时而有其气，是以一岁之中，长幼之病多相似者，此则时行之气也”，论述了时行之病病因及发病特点。经过历代医家的不断总结，发展至明清时期，对时行感冒的认识日趋成熟。清代·林珮琴在其著作《类证治裁》中首倡“时行感冒”，书中记载“时行感冒，寒热往来，伤风无汗，参苏饮、人参败毒散、神术散”。尤其温病四大家的涌现，使得时行感冒在理法方药各个方面几近成熟，为后世时行感冒的正确辨治打下了坚实的基础。如叶天士首创卫气营血辨证体系，其著作《温热论》为外感病的证治提供了新思路；吴鞠通所著《温病条辨》，创立了三焦辨证，其创立的银翘散、桑菊饮为后世治疗风热感冒之良方；王孟英所著《温热经纬》，将温病分为新感和伏气两大类，为后世正确诊治温病提供了参考。

3 流感的中医临床研究

3.1 流感样病例的中医证型研究 流感样病例主要是指体温超过38 ℃并伴有咽痛的患者，在临床发病时，中医证候也有其规律性。王晓才等[21]通过对478例流感样病例的证候研究发现，88%出现太阳证(伤寒证74.6%，太阳病证17.6%)，56.6%出现少阳证(太阳少阳合病16.8%，少阳病证2.4%)，63.2%出现阳明证(太阳阳明合病21.5%，三阳合病32%，阳明少阳合病5.4%，阳明病证4.3%)；90.5%出现卫分证(单卫分证33.1%)，66.8%出现气分证(57.4%为卫气合病，9.5%为单气分证)；热郁胆腑证(16.6%)、肺热壅盛证(11.8%)较少见，偶见肺热腑实证(2.6%)、阳明腑证(0.2%)、湿热中阻证(1.1%)，而且证候分布与疾病分期及季节有显著相关性。项上[22]对2009年秋冬季节北京地区流感的中医证候进行调查研究发现，患者中以表寒里热证居多，也有风寒型、风热型、气分热盛型表现。李亚等[23]对流感证素做了文献研究，结果发现30个证素中，频率依次为热(火)(35%)、风(93%)、时邪疫毒(23%)、寒(32%)、湿(浊)(41%)、温(81%)、气虚(31%)、阴虚(津伤)(31%)、暑(31%)等；证候靶点依次为肺(83%)、表(52%)、卫分(72%)、里(21%)、少阳(21%)、阳明(31%)、气分(41%)、脾(胃)(41%)等。单一证素构成的证候主要为气虚证、阳虚证、阴虚证和肾虚证等，累积频率为8.69%；两证素构成的证候主要为疫毒犯肺证、风热证、卫分(表)热证、肺热壅盛证等，占45.19%；三证素构成的证候主要为风热犯表证、风热犯肺证、肺胃郁热证等，占26.92%；四证素构成的证候以表寒里热证和肺卫风热证为主，占11.54%；其他组合较少。通过对证素的研究，得出流感的主要病理因素以热(火)、风、时邪疫毒、寒、湿(浊)、温等为主，常相合为病，或袭于卫表，或壅于肺胃，或入里酿生毒热，壅遏卫表、肺胃，引发疾病。3.2 流感病毒与中医证型相关性研究 中医主要通过证候研究流感，现代医学主要通过病毒类型研究流感，二者是否有明显的相关性，相关专家进行了一系列研究，取得不错的进展。陆建荣[24]研究流感患者病毒病原学与中医证候相关性，发现1 451例具有流感样症状的门诊患者，经病原学检测，结果阳性患者531例，总阳性率36.6%，其中甲型流感病毒感染221例(41.62%)，新型甲型H1N1流感病毒135例(25.42%)，乙型流感病毒感染152例(28.63%)，提示本研究的病毒病原体主要以流感病毒为主，比例达到95.67%；按每种流感病毒分，普通甲型流感病毒感染属外感风寒化热证患者的比例最高，其次是甲型H1N1流感病毒感染及乙型流感病毒感染属外感风热证患者。马羽萍等[25]通过对新型甲型H1N1流感的证型研究发现，新型甲型H1N1流感患者中医证候分布具有一定的规律，表证期以风热犯卫为主，里证期以热毒袭肺、热毒壅肺、气血两燔为主，证候与甲型H1N1流感核酸病毒转阴无差异。罗翌等[26]通过研究发现甲型H1N1流感轻症的中医证候中以风热犯卫、热毒袭肺两证为主，其中冬季以风热犯卫证为主要证型，春季以热毒袭肺证为主要证型。梁腾霄等[27]通过将甲型H1N1流感与普通季节性流感比较，发现甲型H1N1流感与普通季节性流感在发病原因及证候特征上都有区别，甲型H1N1流感组风寒外束证为1例(0.5%)，风热犯卫证60例(30%)，毒犯肺胃证2例(1%)，热毒袭肺证92例(46%)，卫气同病证40例(20%)，热毒袭肺证5例(2.5%)，未见气营两燔证。普通流感组风寒外束证为38例(19%)，风热犯卫证96例(48%)，卫气同病证66例(33%)，未见毒犯肺胃证、热毒袭肺证、气营两燔证。3.3 流感的中医药治疗研究 基于流感现代医学治疗的局限性，以及药物成本昂贵，医学界将目光投向相对安全、价格低廉的中医药市场。许多专家从实验及临床研究方面观察中草药对流感病毒的抑制作用。有研究发现麻杏石甘汤可以通过调节流感病毒感染犬肾细胞(MDCK)的细胞周期，显著降低A型流感病毒感染的MDCK细胞的凋亡百分率，具有阻止细胞凋亡的作用[28]。银翘散及其不同配伍分组也通过下调肺组织中细胞凋亡/细胞凋亡配体(Fas/FasL)蛋白表达，进而抑制流感病毒诱导小鼠肺组织细胞凋亡而实现抗病毒作用[29]；中药复方白虎清解汤[30]、瓜蒌甘草颗粒[31]在降低小鼠肺组织丙二醛(MDA)含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)活力方面优于利巴韦林，特别在提高组织SOD活力方面作用突出，提示2种药物可减轻流感病毒感染所致的肺脏氧自由基损伤。蔡林利等[32]应用系统评价，研究连花清瘟胶囊治疗流感的疗效和安全性，连花清瘟胶囊组与其他中药治疗组比较共纳入5个随机对照实验(RCT)，与羚羊感冒胶囊比较，临床疗效愈显率、体温疗效愈显率及退热时间比较差异均有统计学意义(P<0.05)；与苦甘颗粒比较，临床疗效愈显率、体温疗效愈显率比较差异均有统计学意义(P<0.05)；与中药汤剂比较，退热时间比较差异有统计学意义(P<0.05)。连花清瘟胶囊组与西药治疗组比较共纳入9个RCT，与利巴韦林注射液比较，临床疗效愈显率比较差异有统计学意义(P<0.05)；与磷酸奥司他韦胶囊比较，临床疗效愈显率比较差异无统计学意义(P>0.05)，在退热、咳嗽、咽痛、周身痠痛、咯痰及头痛等流感样症状缓解方面均有统计学意义(P<0.05)。还有专家报道了一些中医药治疗流感的经验，如李方学等[33]报道了香菊胶囊可以治疗甲型H1N1流感。孙飞等[34]将银翘散加减组成抗流感2号，针对甲型H1N1流感样发热聚集性病例进行治疗，观察患者服药后体温下降、症状改善、预后等情况，结果：703例患者中，显效542例(77.1%)，有效153例(21.8%)，无效8例(1.1%)，临床疗效显著，安全性及依从性好。傅斌[35]分别从实验和临床2个方面研究银翘合三拗汤治疗甲型H1N1流感，对照组予磷酸奥司他韦胶囊治疗。结果：银翘合三拗汤体外对甲型H1N1流感病毒所致的细胞病变有较好的抑制作用，无论是急性甲型H1N1流感病毒性上呼吸道感染，还是急性甲型H1N1流感病毒性气管支气管炎，2组流感样症状消失时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，说明银翘合三拗汤治疗甲型H1N1流感与磷酸奥司他韦胶囊疗效相当。

4 问题与展望

世界卫生组织(WHO)指出，流感的预防要重于治疗，推荐可以使用流感疫苗预防流感。所以，WHO每年2月和9月都会根据过去1年的全球流感监测结果预测性地推荐疫苗毒株，用于北半球和南半球的疫苗生产和免疫接种[36]。然而，尽管全球科学界不懈努力，疫苗毒株的筛选仍存在重大挑战，流行毒株和疫苗毒株不匹配的现象时有发生[37]，尤其对于流感病毒变异领先的亚洲地区，且多年来预测准确率改善不明显。流感仍是困扰医学界的一个难题，尤其近年发生的几次流感流行，以及病毒谱的扩大和病毒的变异，使得医学界重视抗病毒药物的研发，但是到目前为止进展不大，面临着抗病毒药物的耐药，以及研发成本太高、成效不显著、中医分型辨证不统一、选方用药的随机对照研究较少等难题。中医药是中国的一大瑰宝，辨证论治是中医特色，中医药在疑难杂症的防治方面有突出优势，所以今后应进一步加大、加深中医药防治流感的各项研究，尤其是流感中医证型的统一和证型与病毒类型之间相关性的研究，正确指导药物研发及提高临床疗效。

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(本文编辑：习 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.02.039

※ 项目来源:山东省高校中医药抗病毒协同创新中心“中医药抗病毒应用基础与关键技术研究及产业化”课题(编号:XTCX2014A-03)。

茹丽先(1978—)，女，主治医师，博士。研究方向：呼吸系统疾病的预防与治疗。

R511.705；R-05

A

1002-2619(2017)02-0313-05

2016-10-20)

△ 通讯作者：山东中医药大学附属医院肺病科，山东 济南 250010

1 山东中医药大学附属医院肺病科，山东 济南 250010

2 山东中医药大学2015级硕士研究生，山东 济南 250010