中药狼毒化学成分与药理作用概述

夏青 徐柯心 张文婷 王雨彤 黄碗贞 罗隽 樊娇娇 王宝丽 马志强 林瑞超

中药狼毒化学成分与药理作用概述

夏青 徐柯心 张文婷 王雨彤 黄碗贞 罗隽 樊娇娇 王宝丽 马志强 林瑞超

中药狼毒为大戟科植物狼毒大戟和月腺大戟的干燥根，主要含有萜类、鞣质、苯乙酮类、植物甾醇类、挥发油、糖类等成分。现代药理研究表明其具有抗癌、抗白血病、抗菌、抗病毒、抗痛风、杀虫和抗氧化等作用。本文通过检索国内外文献，对狼毒的化学成分、药理作用和毒性等方面的研究进展进行综述，为狼毒的进一步开发利用提供参考。

狼毒； 化学成分； 药理作用； 毒性

中药狼毒始载于《神农本草经》，历代本草多有记载。然而，其植物基源较为混乱。本草考证结果表明，瑞香狼毒根为狼毒的原始正品，大戟科植物根属于唐代记载错误[1]。《中华人民共和国药典》1997年版至2015年版收载的狼毒基源为大戟科植物狼毒大戟和月腺大戟的干燥根。本文以2015版《中华人民共和国药典》中收录的狼毒大戟和月腺大戟为中药狼毒的基源进行综述。目前，狼毒大戟为中药狼毒的主流商品。狼毒因其在抗肿瘤等方面的良好活性而受到广泛关注。近年来，狼毒大戟和月腺大戟在化学成分、药理作用和毒性等方面均取得了一定的研究进展，本文对上述研究内容进行综述，以期为狼毒的进一步开发利用提供参考。

1 化学成分

中药狼毒中主要含有萜类、鞣质、苯乙酮类、植物甾醇类、挥发油、糖类成分，另含有少量黄酮类、香豆素、蒽醌苷类、二肽、有机酸等化合物。

1.1 萜类

1.1.1 倍半萜类 Yin等[2]2005年从月腺大戟中分离得到两个倍半萜成分，分别为Decahyro-1α,4α,7,7- tetramethy-1H-cycloprop-[e]azulene-2,5-diol和Clovandiol。

1.1.2 二萜类化合物 刘桂芳等[3]从狼毒大戟的干燥根中分离鉴定了岩大戟内酯 A (Jolkinolide A)、岩大戟内酯 B (Jolkinolide B)、17-羟基岩大戟内酯 B (17-Hydroxyjolkinolide B)、狼毒大戟甲素 (Fischeriana A)、狼毒大戟乙素 (Fischeriana B)。Che[4]从狼毒大戟中分离得到Langduin B、17-Acetoxyjolkinolide A、Ent-11β-hydroxyabieta-8(14),13(15)-dien-16,12β- olide。刘文粢等[5]分离得16-Hydroxypseudojolkinolide B。Pei等[6]从狼毒大戟根部分离出了降二萜内酯Fischeria A。吴起成等[7]从狼毒大戟根的乙酸乙酯部位首次分离得到了Ent-kaurane-3-oxo-16α,17-diol, Antiquorin, Neriifolene, Ent-atisane-3β, 16α, 17-triol。王玉波等[8]从狼毒大戟根乙醇提取物中分到7个新的二萜类化合物和两个已知二萜化合物，并鉴定为狼毒素D、松脂烷-8(14),15-二烯-3α,17-二醇(2),13-羟基-8(14)-松香烯-7-酮、8β,14α-二羟基-13(15)-松香烯-16,12-内酯、7β,11β,12β-三羟基-松香烷-8(14),13(15)-二烯-16,12-内酯、12-去氧大戟烷-20-醛-13-乙酸酯、12-去氧大戟烷-20-醛-13-十六碳酸酯、12-去氧大戟烷-13-(9E)-十八碳酸脂-20-乙酸酯、12-去氧大戟烷-20-羟基-13-十六碳酸酯。潘丽丽[9]从狼毒大戟全草的乙酸乙酯部位分离得到了五个新的二萜类化合物，分别为16β,17-Dihydroxy-ent-kaur-3-one 16,17-acetonide、3β,16,17-Trihydroxy-ent-kaurane 16,17-acetonide、Fischerosides A-C，另分离得到17-Hydroxyjolkinolide B、Langduin A、Prostratin和狼毒丙素。王金兰等[10]从新鲜狼毒大戟根中分离得到 12-Deoxyphorbol-13-hexadecanoate、12-Deoxyphorbol-13,20-diacetete和Langduin C。赵明等[11]从新鲜狼毒大戟地上部分甲醇浸提液正己烷萃取物中首次分离得到叶绿醇。王文祥等[12]从月腺大戟干燥根的脂溶性部位分得2种新的二萜内酯，分别命名为月腺大戟甲素(Ebracteolatanolide A)和月腺大戟乙素(Ebracteolatanolide B)。徐娇[13]从月腺大戟中分离得到14β-Hydroxy-11-oxo-ent-abieta-8(9),13(15)-dien-12α, 16-olide (EE-14)、 8β, 14β- Epoxy-13,15-abiatene-12,16-olide、8β,14α-Dihydroxy-13,15-abiatene-12α,16-olide (EE-20) 8β,11α,14α-trihydroxy-13,15-abiatene-12α,16-olide、Jolkinolide E。另有报道从月腺大戟中分离得到了以下二萜类化合物：月腺大戟素 D、月腺大戟素 E、Ent-11β-hydroxyabiera-8(14), 13(15)-dien-16,12β-olide、Ent-(13S)-hydroxyatis-16-ene-3,14- dione、Ent-3β(13S)-hydroxyatis-16-ene-14-one、Ent-atisane-3-oxo-16β,17-dio、Ent-kaurane-3β,16α,17-triol、Yuexiandajisu F、3β,19-dihydroxy- 1(10), 15- rosadien-2-one、Ingenol-5β, 20-O,O-isopropylidene-3β-palmitate、Ingenol-5β,20-O,O-isopropylidene-3β-myrisitinate、巨大戟二萜-20-肉豆蔻酸酯、巨大戟二萜-3-肉豆蔻酸酯、巨大戟二萜-20-棕榈酸酯、巨大戟二萜-3-棕榈酸酯、15-Rosadien-2-one等。

1.1.3 三萜类化合物 刘文粢等[14-17]从狼毒大戟中分离得到了Boehmerone、羽扇豆酮、羽扇豆醇、羽扇豆醇乙脂、乙酰羽扇豆醇、乙酰木油树酸、24-亚甲基环木疲萝烷醇、β-香树脂醇乙酸酯、24-亚甲基-9,19-环-3-羊毛甾酮、环阿屯醇乙酸酯、异降香醇基乙酸酯等三萜类化合物。赵明等[11]从新鲜狼毒大戟地上部分甲醇浸提液正己烷萃取物中分离得到23(E)-25-Methoxycycloart-23-en-3β-ol、24-Hydroperoxycycloart-25-en-3β-ol、25-Hydroperoxycyclo- art-23-en-3β-ol、大戟醇、24-Methylenecycloartane-3,28-diol、Butyrospermol。吴起成等[7]从狼毒大戟根乙酸乙酯部位中分离得到Kauranoic acid、 24-Methyl-enecy- cloartanol。孙增玉等[18]从狼毒大戟干燥根95%乙醇渗漉物氯仿部位分离到24-亚甲环阿尔廷醇。王文祥等[12]从月腺大戟中分离得到了3-乙酰α香树脂醇。Shi等[19]从月腺大戟中分离得到Baccatin。Deng等[20]首次从月腺大戟中分离得到9,19-环阿尔廷-23E-稀-3β,25-二醇。浮光苗等[21]从月腺大戟干燥根中分离得到β-香树脂醇(β-amyrin)。另报道狼毒中还含有24-亚甲基环阿尔廷-3-O-正十七烷烃、24-亚甲基环阿尔廷-3-醇等三萜类化合物[13]。

1.2 鞣质

Lee[22]从狼毒大戟中分离鉴定了鞣云实素、Tercatain、Sanguiin H-5、Corilagin、3,4,6-三氧-没食子酰-D-葡萄糖、1,2,6-三氧-没食子酰-β-D-阿洛吡喃糖、1,3,6-三氧-没食子酰-β-D-阿洛吡喃糖、1,2,3,6-四氧-没食子酰-β-D-阿洛吡喃糖。裴月湖等[23]从狼毒大戟干燥根茎不溶于乙醇的沉淀物中分离得到没食子酸。王金兰等[10]从新鲜狼毒大戟根中分离得到没食子酸乙酯和没食子酸甲酯。Ahan[24-25]从月腺大戟地上部分分离得到3-氧-没食子酰-莽草酸、1,3,4,6-四氧没食子酰-β-D-葡萄糖、1,2,3,4,6-五氧没食子酰-β-D-葡萄糖、Punicafolin、老鹳草素、鞣花酸5-氧-咖啡酰-奎宁酸等可水解鞣质。

1.3 苯乙酮类

简丽等[26]从狼毒大戟水提物中分离得到苯乙酮类化合物，鉴定为狼毒甲素、狼毒乙素、2,4-二羟基-6-甲氧基-3-甲基苯乙酮、3,3’-二乙酰基-4,4’-二甲氧基-2,2’,6,6’-四羟基二苯甲烷。王金兰等[10]从新鲜狼毒大戟根中分离得到2,6-二羟基-4-甲氧基苯乙酮、2,4-二羟基-6-甲氧基乙酰苯。

近年在月腺大戟中也发现了多种苯乙酮类化合物。张涵庆[27-28]分离得到了2,4-二羟基-6-甲氧基-3-甲基苯乙酮-2-β-葡萄糖苷和2-羟基-6-甲氧基-3-甲基苯乙酮-4-β-葡萄糖苷。董云发等[29]分离得到了新的二苯甲烷化合物，命名为双去甲基伪绵马素-AA。王文祥等[30]分离得到了3,3-二乙酰基-4,4-二甲氧基-2,2′,6,6′-四羟基二苯甲烷-6-O-β-D-葡萄糖苷 (月腺大戟苷B)、2,4-二羟基-6-甲氧基-3-甲基苯乙酮-4-O-β-D-葡萄糖苷、2,4-二羟基-6-甲氧基-3-甲基苯乙酮-4-O-β-D-木糖基(1→6)-O-β-D-葡萄糖苷 (月腺大戟苷C)。Yin等[2]分离得到2,2′,4,4′-Tetrahydroxy-6,6′-dimethoxy-3,3′-dimethyl-7,5′-bisacetophenone、2,4-Dihydroxy-6-methoxy-3-methylacetophenone-4-O-α-L-arabinofurano-syl-(1-6)-β-D-glucopyranoside。Zhang等[31]分离得到两个有毒的苯乙酮类衍生物，分别是2,4-Dihydroxy-6-methoxyl-methylene-3-methylacetophenone和 2-dihydr-oxy-6-meth- oxyl- methylene-3-methyl-acetophenone-4-O-β-D-Glucopyranoside。Fu等[32]分离得到两个新颖的间苯三酚衍生物,命名为3,3′-diacetyl-2,4′-dimethoxy-2′,4,6,6′-tetrahydroxy-5′- methyl diphenylmethane和1-[3,5-bis-(3-acetyl-2,6-dihydroxy-4-methoxy-benzyl)-2,4,6-trihydroxy- phenyl]-ethanone。

1.4 黄酮类

Liu等[33]从月腺大戟中分离得到一个黄酮醇糖苷类物质Quercetin-3-O-6″- (3-hydroxyl-3-methylglutaryl)-β-D-glucopyranoside。Ahan[25]分离得到一个新的黄酮苷并命名为槲皮素-3-氧-(2″-氧-酰)-芸香糖苷，另分得山奈酚-3-氧-(2″-氧-酰)-β-D-葡萄糖苷。Lee[34]从月腺大戟地上部分首次分离鉴定了异槲皮苷、芦丁、山奈酚-3-氧-芸香糖苷和槲皮素-3-氧-(2″-氧-酰)-β-D-葡萄糖苷等黄酮类化合物。邢有权[35]的研究表明狼毒大戟含有黄酮类化合物，但目前相关报道较少。

1.5 甾醇类化合物

狼毒大戟和月腺大戟中均含有胡萝卜苷、谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇及其各自的7-O，7α-羟基-或7β-羟基衍生物[36-37]。赵明等[11]在狼毒大戟发现了钝叶甾醇，12-去氧佛波醇-13-十六酸酯。

1.6 挥发油

狼毒大戟的挥发油成分主要有3,7,11-三甲基-14-丙基-十四环烯、狼毒大戟酮、2,6-二甲基-9-异丙基烯基-1,5-十四烷烯、3,7,11-十三烯酸-4,8,12-三甲基甲酯、邻苯二甲酸二丁酯等[37]。目前，已从月腺大戟精油中鉴定了己酸、2-呋喃羧酸、苯甲醛、乙醛等成分[38]。

1.7 其他化合物

王金兰等[10]首次从新鲜狼毒大戟根中分离得到3-甲氧基对羟基苯甲酸、七叶内酯。另有学者分离得到大黄素甲醚、O-乙酰基-N-(N’-苯甲酰-L-苯丙氨酸、阿魏酸二十八酯、蔗糖等[37]。

2 药理作用

2.1 抗癌作用

诸多学者探索了狼毒的抑瘤谱和作用机制。狼毒提取物以及从中分离得到的单体化合物对多种癌细胞具有显著的抑制作用，包括Lewis肺癌细胞、肺癌A549细胞、人鼻咽癌CNE2细胞、肝癌HepG-2细胞、人肝癌BEL-7402细胞、乳腺癌MCF-7细胞、宫颈癌Hela细胞、胃癌SGC-7901细胞、人结肠癌HT-29细胞、结肠癌LOVO细胞、口腔鳞癌CAL-27细胞、黑色素瘤B16细胞等，其作用机制多为促进癌细胞凋亡。

杨柯等[39]发现狼毒大戟可以明显促进Lewis肺癌细胞的凋亡，将细胞周期阻滞在G0/G1期。另外，王莹莹[40]发现狼毒乙醇提取物可降低Lewis肺癌细胞黏附、迁移和运动的能力，促进肺癌细胞的自噬程度。体内实验证实狼毒乙醇提取物呈剂量依赖性减缓肿瘤生长速度、阻止肿瘤转移、延长荷瘤小鼠存活时间。章振东[41]发现狼毒大戟的95%乙醇浸膏石油醚部位和乙酸乙酯部位对SGC-7901、HeLa、HT-29细胞有较强的抑制作用，并从乙酸乙酯部位分离出β-谷甾醇和羽扇豆醇，且两个化合物对三种肿瘤细胞的抑制率较粗提物均有明显提高。程林兵等[42]的研究也正是狼毒的抗癌活性部位为石油醚部位和乙酸乙酯部位。徐平等[43]的研究表明中药狼毒可抑制HPV-18感染的HeLa细胞增殖，并诱导其凋亡。相关研究还发现没食子酸乙酯对结肠癌LOVO细胞、肺癌A549细胞、口腔鳞癌CAL-27细胞、乳腺癌细胞的生长均具有抑制作用[44-45]。胡蓉蓉[46]发现狼毒大戟提取液对荷肝癌小鼠的H22实体瘤有明显的抑制作用，且具有明显的促凋亡作用。此外，狼毒大戟提取液联合微波热疗的抑瘤作用更强。王园园等[47]发现狼毒大戟提取液以时间和剂量依赖方式抑制小鼠恶性黑色素瘤B16细胞生长和转移，并诱导B16细胞凋亡及G0/G1期细胞阻滞。狼毒大戟可能通过上调恶性黑色素瘤B16细胞PTEN及下调p-Akt的表达，抑制PI3K/Akt信号转导通路的活化，进而抑制恶性黑色素瘤B16细胞体内外生长及转移。孟明静等[48]发现狼毒水煎液对人类非小细胞型肺癌有一定的抑制作用。

另外，从狼毒中分离得到的单体化合物也具有良好的抑制癌细胞生长的作用。刘文粢等[49]发现16-hydroxypseudojolkinolide B和jolkinolide B对人鼻咽癌CNE2细胞的生长具有较强的抑制作用，前者的IC50与阿霉素相当。王蒙等[50-51]发现Prostratin对肝癌和乳腺癌有显著抑制作用，Langduin A对胃癌和乳腺癌有显著抑制作用，13-O-Acetylphorbol对乳腺癌有显著抑制作用，Jolkinolide B显著抑制HepG-2、MCF-7、Hela细胞的增殖，17-Hydroxyjolkinolide B显著抑制MCF-7增殖。蒋丽艳等[52]发现狼毒多糖能够抑制肿瘤细胞与内皮细胞的黏附，可能具有抑制肿瘤细胞转移的作用。

2.2 抗白血病作用

姚苹等[53]发现狼毒大戟能抑制L615小鼠白血病外周血白细胞增殖，诱导外周血淋巴细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞c-myc和ras基因表达。杜鹃等[54]通过研究发现月腺大戟高剂量时可通过诱导细胞凋亡明显抑制P388白血病瘤细胞的恶性增殖。刘文粢等[49]发现16-Hydroxypseudojolkinolide B和Jolkinolide B可以抑制人红白血病K562细胞。

2.3 抗菌抗病毒作用

狼毒的抗菌抗病毒作用也受到广泛的关注。王学林等[55]发现狼毒对大肠杆菌、沙门氏杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌具有一定抑制作用。李秀青等[56]发现狼毒大戟提取物不同组分对结核杆菌有程度不同的抑制作用，乙酸乙酯热提、乙醚冷提组分抑菌作用最强。赵奎君等[57]发现狼毒大戟的乙醚、醋酸乙酯提取物对耐药型和非耐药型结核杆菌有不同程度的抑制作用，醋酸乙酯提取物作用最强。另发现狼毒大戟中的狼毒乙素、狼毒乙素-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄素甲醚和没食子酸对耐药型和非耐药型结核杆菌具有显著的抑制作用。庞丽纹等[58]的研究结果表明除狼毒大戟生药的石油醚部位外，其他不同提取部位及水提取液对不同的菌种均有不同程度的抑制作用。

孟娜等[59]发现月腺大戟根丙酮提取物对小麦赤霉病病菌、油菜菌核病病菌、棉花黄萎病病菌、苹果炭疽病病菌、甜瓜蔓枯病病菌表现出很强的抑菌作用。此外，月腺大戟根总黄酮对番茄枯萎病菌[60]、尖孢镰刀菌[61]菌丝生长和分生孢子萌发均有显著的抑制作用。

2.4 其他药理作用

除上述药理作用外，狼毒还具有抗痛风、杀虫、抗氧化等作用。徐娇等[62]发现月腺大戟乙醇提取物具有一定的抗痛风作用。吕全等[63]发现不同狼毒根提取物都能表现出一定的杀虫作用，狼毒根水浸液与乙醇提取物对舞毒蛾幼虫的拒食作用最高达99%，7天的校正死亡率最高达100%，室内毒力测定中防后5天的校正死亡率最高达100%。胡蓉蓉[46]发现狼毒大戟提取液能够明显提高荷H22小鼠的抗氧化能力。杨柯等[64]通过体内实验也显示狼毒大戟可以明显提高Lewis小鼠机体抗氧化能力。

3 毒性

2015版《中华人民共和国药典》将狼毒归为有毒药，然而其主要毒性成分与毒性靶器官并不明确。蔡珍珍等[65]以昆明种近交系小鼠为实验对象，测得狼毒大戟石油醚和乙酸乙酯提取物对小鼠的半数致死量分别为31.03 mg/kg、1538.58 mg/kg，说明狼毒大戟石油醚和乙酸乙酯提取物具有一定的毒性。杨景峰等[66]用各种炮制方法染毒斑马鱼胚胎，在尾鳍部位都出现锯齿状缺失，通过TUNEL染色检测确认为大量细胞凋亡。居学海等[67]研究结果表明月腺大戟水提物在较高剂量下有致突变和生殖毒性，但在低剂量下未发现明显毒性。

4 讨论

综上所述，狼毒两种基源均具有多种药效作用，尤其是抗癌活性与抗病毒活性。萜类成分是目前狼毒大戟和月腺大戟化学成分研究的热点，从中分离得到的多数萜类成分具有显著的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，具备进一步开发的价值。狼毒的毒性研究相对较少，应进一步明确其毒性强弱、毒性成分、炮制减毒与毒性作用机制，以保证临床用药安全。建立合适的生物评价方法，能够更直观准确地描述狼毒的活性与毒性。另外，狼毒提取物具有良好的杀虫活性，可进一步开发为高效、环保的生物农药。

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(本文编辑： 韩虹娟)

Overviewonchemicalcompoundsandpharmacologicaleffectsofradixeuphorbiaelantu

XIAQing，XUKexin，ZHANGWenting，etal.

SchoolofChineseMaterialMedica,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100102,China

Correspoodintauthor:LINRuichao,E-mail:linrch307@sina.com

The radix of euphorbia fischeriana and euphorbia pekinensis are used as radix euphorbiae lantu.Researches showed that terpene, tannin, acetophenone, sterol, volatile oil and saccharide has been isolated from this plant. Modern pharmacological researches showed that radix euphorbiae lantu has been widely used for anticancer,anti-leukemia, antibacterial, antiviral,anti-gout,insecticide and antioxidant.In order to provide a reference for the further research,the chemical compounds,pharmacological effects,and toxicity of radix euphorbiae lantu was summarized in this review.

Radix euphorbiae lantu; Chemical compounds; Pharmacological effects; Toxicity

北京市科学研究与研究生培养共建项目(2050205)

100102 北京中医药大学中药学院 中药品质评价北京市重点实验室[夏青(博士研究生)、徐柯心(硕士研究生)、张文婷(博士研究生)、王雨彤(硕士研究生)、黄碗贞(硕士研究生)、罗隽(硕士研究生)、樊娇娇(硕士研究生)、王宝丽(硕士研究生)、马志强、林瑞超]

夏青(1988-)，2014级在读博士研究生。研究方向：中药、民族药品质评价。E-mail：sdxq1021@163.com

林瑞超(1954-)，博士，教授，博士生导师。研究方向：中药、民族药品质评价。E-mail：linrch307@sina.com

R282

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.08.039

2016-06-11)