植物固醇的研究现状

谷雨 毛敏

·综述与讲座·

植物固醇的研究现状

谷雨 毛敏

植物固醇存在于几乎所有的植物细胞中，在人体肠道内吸收率很低，正常人群适量摄入可以降低血清胆固醇及LDL的浓度。植物固醇血症是一种常染色体隐性遗传病，主要表现为黄瘤、早发动脉粥样硬化及一些血液系统症状。固醇吸收抑制剂依折麦布可以有效降低植物固醇血症患者体内固醇水平，改善相关症状。本文对国内外有关植物固醇的研究现状作一综述。

植物固醇；胆固醇；低密度脂蛋白；植物固醇血症

植物固醇(Phytosterols)又称为植物甾醇，属于植物性甾体化合物，是植物细胞的重要组成部分，是植物中的正常活性成分。它的主要成分包括谷固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇和相应的烷醇等[1-3]。植物固醇广泛存在于多种食品中，如植物油[玉米油、油菜(油菜籽)油、大豆油、和向日葵籽油]，坚果，种子和谷物中。最主要的植物固醇食物来源包括植物油、人造黄油、坚果、谷物和谷物产品(如面包)以及蔬菜[2,3]。在西方人的饮食中,植物固醇的平均日摄入量约为300 mg。而我国居民日均植物固醇的摄入量约为322.41 mg，其中谷类食物和植物油类各提供约40%的膳食植物固醇，其他类食物提供的比例较小[4]。本文结合相关文献报道，对国内外有关植物固醇的研究现状作一综述。

1 植物固醇的结构及性质

植物固醇以环戊烷全氢菲为主架结构，其含有醇基，与胆固醇在结构上的区别是位于C24上增加了某些侧链，如谷固醇在C24上增加—个乙基，菜油固醇在C24上增加一个甲基，而豆固醇与谷固醇的区别是C22上是一个双键[5]。植物固醇通常为片状或粉末状白色固体，熔点较高，如豆固醇熔点167～170℃；在高温条件下可发生分解和升华。植物固醇的理化性质主要表现为疏水性，但由于本身带有羟基，故又兼具亲水性，所以植物困醇具有乳化性。植物固醇的相对密度略大于水，它不溶于水、酸和碱，微溶于丙酮和乙醇，可溶于多种有机溶剂，如乙醚、苯、氯仿等[6]。

2 植物固醇与胆固醇代谢

与胆固醇约50%的肠道吸收率相比，植物固醇的肠道吸收效率很低(小于2%)。血清中植物固醇浓度较低，小于24 μmol/L (<1.0 mg/dl)。在循环中，植物固醇与胆固醇都有着相似的脂蛋白转运，他们主要通过低密度脂蛋白(LDL)(约70%～80%)，高密度脂蛋白(HDL)颗粒(约20%～30%)的形式在体内转运。具体来说，正常成人，及体重正常，葡萄糖水平调节较好，无需胰岛素治疗的2型糖尿病患者，及轻至中度高胆固醇血症和甘油三酯正常人群中，菜油固醇和谷固醇分别经以下不同的脂蛋白转运：7%～9%经极低密度脂蛋白(VLDL)，3%～4%经中间密度脂蛋白(IDL)，59%～61%经低密度脂蛋白(LDL)，27%～30%经高密度脂蛋白。植物固醇与胆固醇在组织和血清中的含量比例基本相同[7]。植物固醇具有干扰胆固醇代谢的作用。小剂量的植物固醇就可以降低血清胆固醇及LDL的浓度，从而达到影响胆固醇代谢的作用。但从日常食物中摄入的植物固醇量过小，无法起到影响胆固醇代谢的作用。这就是为何将植物固醇作为保护心血管健康饮食的一部分加入到食物和食品添加剂中，可以通过非药物途径获得降低血清胆固醇和LDL的显著效果的原因。不论性别，年龄，种族以及体重，饮食的情况，甚至加入他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者，摄入2 g/d植物固醇可以显著降低LDL 8%～10%[8]。另有临床研究表明，每天使用3～4.2 g植物固醇可以平均降低血清LDL-C 15.4%[9]。现已提出了几种外源性植物固醇摄入对胆固醇代谢的影响机制假说。包括脂质的混合微团取代胆固醇(脂质微团假说)，对NPC1L1蛋白(NiemannPick C1 Like 1 Protein)表达的影响、或者对ATP结合盒(主要是ABCG5和ABCG8)的转运的影响促进胆固醇回流入肠腔从而减少胆固醇吸收、或者降低胆固醇的再酯化速率等，增加胆固醇从体内的代谢移除。各种机制中目前仅脂质微团对NPC1L1蛋白表达影响的假说得到证据证实。因为现有的相关动物和人体研究证实，外源性植物固醇的摄入不能激活影响肠内胆固醇代谢的基因。肠道内有脂质的混合微团，包含胆汁酸的球状聚集体，脂肪酸，甘油单酯和溶血磷脂等。他们充当饮食和胆汁中胆固醇(和植物固醇/植物甾烷醇等非胆固醇甾醇)通过肠道粘膜屏障扩散到肠道表面的载体。而这种转运作用需要NPC1L1蛋白完成，且植物固醇和胆固醇的吸收过程均需要NPC1L1蛋白参与[10]。Nissinen等[11]在健康受试者关于肠道内植物甾烷醇酯灌注实验研究表明，高浓度的植物甾烷醇可减低胆固醇微团的溶解度，使其在肠道内的吸收降低，从而起到降低体内胆固醇的作用。

国外一些针对正常人群、2型糖尿病患者和超重人群VLDL、IDL及LDL载脂蛋白(apo)B-100和HDL apo AI的动力学临床随机对照试验表明，植物固醇可以抑制血糖控制不佳的2型糖尿病患者及超重人群LDL apo B-100传输速率。这可能是由于LDL受体敏感性被上调，机体对其代谢增加而吸收减少所引起的。不过该假设仍需更大规模人群试验来证明[12]。有研究表明，植物固醇可以通过减少脂蛋白吸收而影响餐后血脂代谢。健康的成人消耗植物甾烷醇3～4 g/d，对餐后血中三酰甘油、乳糜微粒及VLDL浓度及峰值时间没有影响，对维生素E、β胡萝卜素等脂溶性物质的吸收也没有影响。植物固醇仅降低LDL浓度，对LDL颗粒大小并无影响[13]。

3 植物固醇血症

四十年前，Bhattacharyya等[14]第一次描述了植物固醇血症，为一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征在于饮食中植物甾醇的吸收增加以及体内植物甾醇的蓄积。人体几乎不会吸收植物固醇，对植物甾烷醇的吸收比植物固醇更低。正常人的血液中，植物固醇浓度介于0.3～1.7 mg/dl，除非存在某些异常情况，才可能出现高植物固醇血症。植物固醇血症也称为谷固醇血症，患者通常表现为体内植物固醇的血浆浓度高出正常值30～100倍。基因ABCG5和ABCG8位于人类染色体2p21上，约60 kb，两者均含有13个外显子，其纯合子或复合杂合突变型分别编码的甾醇苷-1蛋白和甾醇苷-2蛋白，可以减少肠道内植物固醇的吸收和增加其通过胆汁排泄。如果任何一个基因发生问题导致基因缺陷，都可能引起遗传性的植物固醇血症[15]。植物固醇血症的临床表现包括黄瘤病、早期动脉粥样硬化、溶血性贫血和巨血小板减少症。地中海性细胞增多症和大血小板减少症已被确定为植物固醇血症在血液系统的表现。裂口红细胞贫血、大血小板、脾肿大以及异常出血可以相关联，并且血液系统表现可以是唯一的植物固醇血症的临床体征[16]。

3.1 黄瘤病 植物固醇血症导致的黄瘤病主要表现为结节性黄瘤，其临床表现为四肢伸侧如跟腱、指(趾)伸肌腱、肘、膝等处扁平或隆起的圆形坚实结节，黄色或深褐色，单发或多发。之所以黄瘤病易发生在四肢伸侧，是因为轻微的创伤就会导致黄瘤病的发展。因此，虽然黄瘤病可能在青少年时期就会出现，但是在家族性高胆固醇血症和植物固醇血症的婴幼儿患者中，很少见到有黄瘤病的临床表现。大多数有严重动脉粥样硬化性心血管疾病的植物固醇血症患者也会有黄瘤病的表现。黄瘤病的外周血管周围存在富含脂质的淋巴细胞和组织样细胞，其脂质易发生溶解，呈现泡沫样改变，即为黄瘤的主要成分。其发生的机制与动脉粥样硬化斑块早期阶段类似。发生在眼睑部位的睑黄病之前被认为只是一种美容损伤，然而近期的前瞻性研究显示，它与心血管风险的增加和平均寿命的减少密切相关[17]。但在一些植物固醇血症患者中，随着体内血浆胆固醇水平减低后，黄瘤有时会完全消失，即便其体内植物固醇水平仍然较高。

3.2 动脉粥样硬化性心血管疾病 一些植物固醇血症的患者发展为早发性动脉粥样硬化导致心源性猝死的年龄较小，甚至有5岁的患者报道[18]；而另一些患者，即使是同一个植物固醇血症家族的患者，却没有任何该疾病的症状。血浆胆固醇水平和植物固醇水平的升高，可以导致植物固醇血症患者早发性血管疾病的发生。与胆固醇相比，植物甾醇对氧化过程敏感度更高。植物固醇在血浆脂蛋白中的累积影响胆固醇和植物固醇的稳定性，有利于这些固醇类物质在组织内的积累，而植物固醇氧化产物可能会促进炎性反应，并可能引起早发性动脉粥样硬化。冠状动脉斑块破裂和血栓形成是急性心肌梗死和心源性猝死的主要原因。这其中斑块的组成成分以及其是否稳定相比起体积大小或狭窄程度而言，对血栓形成的影响更大。国外的一些研究表明，含有植物固醇脂蛋白的巨噬细胞可能会吞噬游离的固醇及坏死的细胞，这可能会加速巨噬细胞的坏死，导致斑块的破裂。早发性的冠心病可以发生在胆固醇水平正常的植物固醇血症患者中。而另一方面，在一些胆固醇水平较高的植物固醇血症患者身上，却为发现早期动脉粥样硬化的明显迹象。专家们认为可能这些早发性动脉粥样硬化患者体内单独的植物固醇循环增加是导致疾病发生的原因[19]。

3.3 血液系统表现 裂口红细胞贫血、大血小板(以前称为地中海裂口红细胞贫血或地中海大血小板减少，这是一种鲜为人知的血液病症)是植物固醇血症的血液学表现。细胞溶解，溶血性贫血，血小板减少及大血小板，脾肿大和异常出血都可能与植物固醇血症相关。因为ABCG5和ABCG8仅在肠和肝中表达，循环的植物固醇累积进入红细胞和血小板，可能导致其形态和功能的异常。过量的植物固醇使细胞膜变脆，因此植物固醇富集的红细胞更易于破裂。同样其在血小板中也有类似的影响，植物甾醇富集在血小板膜可能会影响血小板的数量和功能，这可能与出血事件相关。近期有研究表明，其影响机制可能为游离的固醇积累在血小板的内膜引起血小板活性增高，其诱导的血小板高反应性导致多个血小板激活途径的失调，进而导致血小板的功能受损[20]。

3.4 植物固醇血症的诊断和治疗 常规的医学实验室检查并不能够区分植物固醇和胆固醇，使用气相色谱法或者高效液相色谱法等方法可以有效的分离及检测植物固醇含量。基因学检测也可以为植物固醇血症的诊断提供一定的帮助，因为我们已经确定ABCG5和ABCG8基因的突变可能会引起体内植物固醇水平的升高，故可以对上述基因进行测序，用来诊断一些症状不典型的植物固醇血症患者。临床上最主要的诊断还是依靠其临床表现，主要是青少年的黄瘤病、胆固醇水平正常的早发性动脉粥样硬化症以及伴有相应的血液系统表现的症状。对于植物固醇血症的治疗，首先应该严格控制植物固醇和胆固醇的摄入。一些富含植物固醇的食物，例如菜籽油，小麦胚芽，坚果，虽然可能会对心血管有益，但对于植物固醇血症患者应尽量减少摄入。人造黄油、酥油、巧克力等也应该避免大量摄入。贝类和海藻中包含丰富的藻类植物甾醇，也会被人体大量吸收，植物固醇血症患者也应该减少贝类和海藻的摄入[21]。

然而，避免植物固醇的摄入几乎是不可能得以实现的，因为植物固醇几乎存在于每一种已发现的植物性食品当中，并且即使进行低植物固醇饮食，也仅仅只能降低约30%的血浆植物固醇水平。因此，有效的药物治疗才是治疗植物固醇血症的关键。他汀类药物并不能够有效地降低血浆植物固醇浓度，因为其作用机制是通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆中LDL的分解代谢来降低胆固醇。而植物固醇血症患者体内HMG-CoA还原酶已经被最大化的抑制，无法通过他汀类药物进一步上调LDL受体表达[22]。目前对植物固醇血症有效的药物包括固醇吸收抑制剂依折麦布及胆酸螯合剂如考来烯胺。胆酸螯合剂通过抑制胆汁酸在回肠的重吸收来抑制胆汁酸的肝肠循环，从而阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。胆酸螯合剂可以有效的减少体内植物固醇水平(降低约50%)，并可一定程度上促使皮肤黄瘤的退化。固醇吸收抑制剂依折麦布现已被广泛应用于高LDL及胆固醇血症的治疗，其可以通过与NPC1L1蛋白的结合抑制肠道内固醇的吸收，降低血浆中固醇(包括胆固醇和植物固醇)水平。研究表明，依折麦布可以在一定程度上逆转植物固醇血症患者血液系统的改变，使大多数指标如血红蛋白水平，红细胞形态，网织红细胞计数和胆红素水平等恢复正常，但是对血小板的恢复影响较小。若依折麦布与考来烯胺联用则降血浆植物固醇水平的作用更加明显，同样对其他症状的恢复效果也更好[23]。

综上所述，植物固醇广泛存在于植物性食品当中，对于正常人群而言，植物固醇可以有效的降低血清胆固醇及LDL的浓度，作为药物治疗的辅助手段，可以应用于高脂血症及心脑血管疾病的预防与治疗。但是对于植物固醇血症患者而言，应尽量的降低体内固醇水平，从而缓解因其带来的相关症状，降低急性心梗及心源性猝死的风险。固醇吸收抑制剂依折麦布不仅能够有效降低体内LDL及固醇(包括胆固醇和植物固醇)水平，而且能够改善植物固醇血症患者的相应临床症状，与胆酸螯合剂等药物联用可以进一步提高疗效，为植物固醇血症患者的治疗及改善预后提供了一条新的道路。

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