低剂量奥氮平抗抑郁增效作用及对自主神经功能影响的对照研究

张付全，王军，王国强

·学术交流·

低剂量奥氮平抗抑郁增效作用及对自主神经功能影响的对照研究

张付全，王军，王国强

目的：探讨低剂量奥氮平对5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)抗抑郁的增效作用及对抑郁障碍(MDD)患者心血管的安全性。 方法：61例MDD患者随机分为研究组(29例)和对照组(32例)，两组在SSRI治疗的基础上，研究组联合奥氮平5 mg/d；疗程均为4周。治疗前后进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评定及心率变异性(HRV)分析。 结果：①治疗后两组HAMD及HAMA评分较治疗前显著降低(P均<0.01)，且研究组HAMA评分显著低于对照组(P<0.01)；两组间治疗前HAMD评分及治疗前后HAMD评分比较差异无统计学意义。②治疗后两组HRV指标中的正常RR间期标准差(SDNN)及高频功率(HF)显著升高(P均<0.05)，低频功率(LF)治疗前后差异无统计学意义；两组间HRV各项指标比较差异无统计学意义。 结论：低剂量奥氮平对SSRIs具有一定的抗抑郁增效作用，短期使用对血管安全性没有影响。

抑郁症； 心率变异性； 奥氮平； 5-羟色胺再摄取抑制剂

抑郁障碍(MDD)是一种常见的精神疾病，抗抑郁药是目前治疗MDD最主要的方法；但存在起效较慢、对部分患者疗效有限等特点。临床研究[1-4]发现，低剂量的新型抗精神病药如奥氮平具有抗抑郁增效作用，甚至对难治性抑郁症有效。自主神经功能失衡可能是MDD患者发生心血管疾病风险高于常人的原因[5]。有研究[6-7]发现奥氮平有可能增加罹患心血管疾病的风险，也可能是源自其对自主神经功能的不良影响，但其作为抗抑郁增效剂时的心血管安全性尚不明确。心率变异性(HRV)是一种可以定量评价自主神经功能的客观手段，在预测严重心律失常和心源性死亡等严重负性心血管事件上优势明显[8-9]。经本院伦理委员会审核批准，本研究以5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)单药治疗为对照，用低剂量奥氮平作为抗抑郁增效剂，观察其对MDD的疗效及对HRV的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 为2012年7月至2015年6月在本院住院或门诊治疗的MDD患者。入组标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)“抑郁发作”的诊断标准；②年龄18～60岁；③入组时汉密尔顿抑郁量表-17(HAMD)>17分；④未曾抗抑郁药治疗或入组前已停药>2周；⑤近1个月内未接受过电休克、经颅磁刺激治疗或迷走神经刺激治疗；⑥入组者对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①符合CCMD-3中“抑郁发作”以外的其他精神疾病诊断；②目前或既往罹患过心肌梗死、心力衰竭、冠心病或其他严重心脏疾病；③患有高血压病、糖尿病、甲状腺功能亢进或低下、严重内分泌疾病或免疫系统疾病；④近2周内有过明确感染或其他炎症疾病。

采用随机数字表的方法，将符合入组条件的61例MDD患者随机分为两组。研究组：29例，男10例，女19例；平均年龄(32.6±4.6)岁；病程(17.1±7.2)个月，复发次数(1.8±0.9)次。对照组：32例，男11例，女21例；平均年龄(32.4±4.2)岁，病程(17.4±8.1)个月，复发次数(1.8±0.9)次。两组以上各项比较差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.2 评估指标 入组者于治疗前、治疗4周末进行HAMD、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评定及HRV检测。所有量表评定由1名精神科主治医师独立完成，受试者分组情况对该评定者施盲。疗效评估：HAMD减分率≥75%为临床痊愈，50%～74%为显效，25%～49%为有效，<25%为无效。HRV检测指标包括时域指标中全部正常RR间期标准差(SDNN)，其可较直观地衡量HRV大小；频域指标中的低频功率(LF，0.04～0.15 Hz)，是交感和迷走神经共同介导的结果，以交感神经的活性占主导地位；高频功率(HF，0.15～0.40 Hz)，主要反映迷走神经的张力。

2 结果

2.1 两组用药情况比较 两组患者均顺利完成随访无脱落。研究组使用氟西汀11例，帕罗西汀5例，舍曲林7例，西酞普兰6例；对照组使用氟西汀14例，帕罗西汀6例，舍曲林7例，西酞普兰5例；组间用药构成比较差异无统计学意义( χ2=0.395,P=0.941)。两组常见不良反应包括恶心、口干、头晕、便秘或腹泻等，多发生于治疗开始1周之内且逐渐减轻或消失，无不能耐受的情况发生。

2.2 两组HAMA、HAMD评分及临床疗效比较 治疗前两组HAMA和HAMD评分差异无统计学意义；治疗后两组HAMA及HAMD评分均治疗前显著降低(P均<0.01)，且研究组HAMD评分显著低于对照组(P<0.01)；治疗后两组HAMA评分差异无统计学意义。研究组临床痊愈2例，显效7例，有效14例，无效6例，总有效率为79.3%；对照组分别为1例、6例、14例、11例，总有效率为65.6%；两组临床疗效比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组治疗前后HAMD、HAMA评分比较

2.3 两组治疗前后HRV指标比较 见表2。

表2 两组治疗前后HRV指标比较

治疗后两组SDNN、HF较治疗前明显升高(P均<0.05)；治疗前后两组间HRV各项指标比较差异无统计学意义。

3 讨论

SSRIs是现行多个MDD治疗指南所推荐的一线用药。研究[1-4]发现，低剂量奥氮平与SSRIs联合治疗MDD具有增效作用，甚至对难治性MDD有效。本研究发现，治疗后两组HAMA及HAMD评分均较治疗前显著降低(P均<0.01)，研究组HAMD评分显著低于对照组(P<0.01)；表明研究组MDD症状改善优于对照组，证实低剂量奥氮平具有增强SSRIs抗抑郁作用，这与既往研究结果相一致。 HRV是一个反映心血管疾病风险较为理想的指标[8-9]。研究[5]发现，MDD患者不论是否共病冠心病，都普遍存在HRV降低，且两病共存者的HRV降低更为明显。SSRIs对HRV影响的研究结果尚不一致，Meta分析表明[11]，对不伴CHD的抑郁患者给予SSRIs治疗对HRV影响不明显。既往研究[12-13]发现奥氮平对Q-T间期影响不明显，具有较好的心血管安全性。但近期针对接受新型抗精神病药治疗的大样本研究[14]发现，尽管组间差异无统计学意义，但药物导致心血管不良事件的风险奥氮平(5.3‰)高于利培酮(5.2‰)、喹硫平3.4‰)；奥氮平治疗对HRV影响的研究[6,12,15]主要以精神分裂症患者为对象。

本研究发现，经过治疗后两组的HRV时域指标SDNN以及频域指标HF均显著升高(P均<0.05)，提示两组患者经过治疗后HRV得到了改善，即自主神经功能在治疗后得到了改善，以迷走神经张力提高为主，且两组的HRV指标在治疗前后均无组间差异。以上说明在单用SSRIs抗抑郁的基础上，短期联合使用小剂量的奥氮平对于HRV几乎没有影响。本研究存在一定的不足。首先，随访时间较短，因此只能说明SSRI联用低剂量奥氮平治疗抑郁症的短期症状改善优于单用SSRI，以及在相应时间点两组HRV相仿，尚不能说明随着时间的延长两组疗效及HRV的进一步变化趋势；其次，没有对抗抑郁药进行细分，这可能存在潜在的干扰，因为尽管同属于SSRIs类抗抑郁剂，但每种药物的药理机制仍旧存在一定的差异，不过本研究中两组受试的用药构成无统计学差异，因此具有理论上的可比性；最后，受限于客观条件，只分析了HRV的时域和频域指标，而未进行非线性分析，但尽管有研究认为后者比前者具有更高的敏感度，其指标所代表的临床意义却不如前者明确[9]；此可作为进一步研究的方向。

总之，短期使用低剂量奥氮平对SSRIs具有抗抑郁增效作用，且对HRV没有影响；提示没有增加对心血管疾病风险。但长期使用对于服用奥氮平后体质量明显增加的患者的影响值得进一步观察。

[1]Lin CY,Tsai GE,Wang HS,et al.Effectiveness of aripiprazole,olanzapine,quetiapine,and risperidone augmentation treatment for major depressive disorder: a nationwide population-based study[J].J Clin Psychiatry,2014,75(9):e924-931.

[2]Yoshimura R,Hori H,Umene-Nakano W,et al.Comparison of lithium,aripiprazole and olanzapine as augmentation to paroxetine for inpatients with major depressive disorder[J].Ther Adv Psychopharmacol,2014,4(3):123-129.

[3]Nozawa K,Sekine A,Hozumi S,et al.Effect of augmentation with olanzapine in outpatients with depression in partial remission with melancholic features: consecutive case series[J].Psychiatry Clin Neurosci,2011,65(2):199-202.

[4]赵焕华,晏云兴,管元瑞,等.氟西汀合并奥氮平治疗抑郁症的对照研究[J].中华精神科杂志,2004,37(2):95-95.

[5]Stapelberg NJ,Hamilton-Craig I,Neumann DL,et al.Mind and heart: heart rate variability in major depressive disorder and coronary heart disease-a review and recommendations[J].Aust N Z J Psychiatry,2012,46(10):946-957.

[6]Wang J,Liu YS,Zhu WX,et al.Olanzapine-induced weight gain plays a key role in the potential cardiovascular risk:evidence from heart rate variability analysis[J].Sci Rep,2014,4:7394.

[7]Leung JY,Pang CC,Procyshyn RM,et al.Cardiovascular effects of acute treatment with the antipsychotic drug olanzapine in rats[J].Vascul Pharmacol,2014,62(3):143-149.

[8]Huikuri HV,Raatikainen MJ,Moerch-Joergensen R,et al.Prediction of fatal or near-fatal cardiac arrhythmia events in patients with depressed left ventricular function after an acute myocardial infarction[J].Eur Heart J,2009,30(30):689-698.

[9]Malik M,Bigger JT,Camm AJ,et al.Heart rate variability:Standards of measurement,physiological interpretation,and clinical use[J].European Heart Journal,1996,17(3):354-381.

[10]王传跃,李文标,翟屹民,等.氟伏沙明抑制奥氮平体内代谢的药代动力学研究[J].中华精神科杂志,2003,36(1):3-6.

[11]Kemp AH,Quintana DS,Gray MA,et al.Impact of depression and antidepressant treatment on heart rate variability:a review and meta-analysis[J].Biol Psychiatry,2010,67(11):1067-1074.

[12]Mann K,Rossbach W,Muller MJ,et al.Heart rate variability during sleep in patients with schizophrenia treated with olanzapine[J].Int Clin Psychopharmacol,2004,19(6):325-330.

[13]Czekalla J,Kollack-Walker S,Beasley CM.Cardiac safety parameters of olanzapine:comparison with other atypical and typical antipsychotics[J].J Clin Psychiatry,2001,62(Suppl 2):S35-40.

[14]Pasternak B,Svanstrom H,Ranthe MF,et al.Atypical antipsychotics olanzapine,quetiapine,and risperidone and risk of acute major cardiovascular events in young and middle-aged adults:a nationwide register-based cohort study in Denmark[J].CNS Drugs,2014,28(10):963-973.

[15]Bar KJ,Koschke M,Berger S,et al.Influence of olanzapine on QT variability and complexity measures of heart rate in patients with schizophrenia[J].J Clin Psychopharmacol,2008,28(6):694-698.

A case-control study of low-dose olanzapine antidepressant synergy effect and the influence of autonomic nervous function

ZHANGFu-quan,WANGJun,WANGGuo-qiang.

WuxiMentalHealthCenter,Wuxi214151,China

Objective： To explore the low-dose olanzapine antidepressant synergy effect for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and the influence of autonomic nervous function in patients with major depressive disorder (MDD). Method：Sixty-one MDD patients were randomly divided into syudy group (29 cases) and control group(32 cases) .On the basis of SSRI treatment in both groups,the syudy group was combined with low-dose olanzapine (5 mg/d).The course in both groups was 4 weeks.Before and after treatment the patients were evaluated with Hamilton depression scale (HAMD),Hamilton anxiety scale (HAMA) and analyzed with heart rate variability (HRV). Results：① The scores of HAMA and HAMD in the two groups after treatment were significantly reduced than before treatment (allP<0.01);and score of HAMD in the study grouo was significantly lower than the control group(P<0.01).Between the two groups,the HAMD scores at before treatment and HAMD scores before and after treatment there were no statistically significant difference.②In the two groups after treatment,the indices of HRV in the normal period of standard deviation between the RR (SDNN) and high frequency power (HF) were increased significantly (allP<0.05);the low frequency power (LF) there was no statistically significant difference before and after treatment.The difference of HRV indicators between the two group had no statistical significance. Conclusion：Low-dose olanzapine has certain antidepressant synergistic effect for SSRIs; and short-term use has no effect on the safety of blood vessels.

major depressive disorder; heart rate variability; olanzapine; selective serotonin reuptake inhibitor

无锡市医院管理中心重点研究项目(YGZXZ1507)；无锡市科技发展指导性计划项目(CSZ0N1517)

214151 江苏省无锡市精神卫生中心

王国强,E-Mail: wguoqiang@126.com

R749.4

A

1005-3220(2017)01-0041-03

2016-01-10

2016-08-15)