孕早期超声标记预测胎儿染色体异常

胡文婕，吴青青,王 莉，姚 苓，马玉庆，李晓菲，岳 嵩，王晶晶，张铁娟，韩吉晶，梁 娜，李菁华，张丽娜，张 娟，孙夫丽，裴 燕，张普庆

(首都医科大学附属北京妇产医院超声医学科，北京 100026)

孕早期超声标记预测胎儿染色体异常

胡文婕，吴青青*,王 莉，姚 苓，马玉庆，李晓菲，岳 嵩，王晶晶，张铁娟，韩吉晶，梁 娜，李菁华，张丽娜，张 娟，孙夫丽，裴 燕，张普庆

(首都医科大学附属北京妇产医院超声医学科，北京 100026)

目的 探讨孕早期用以筛查染色体异常的有效超声标记指标。方法 选择接受孕早期(11～13+6周)产前超声检查及产前诊断咨询并进行了有创性染色体检查的470例孕妇入组，调阅超声图像，分析孕早期超声标记与染色体异常的关联性，评估孕早期不同超声标记指标预测胎儿染色体异常的价值。结果 470例中，染色体异常184例(阳性组)，染色体正常286例(阴性组)。阳性组中，21-三体63例，18-三体32例，13-三体4例，染色体结构异常46例，Turner综合征17例，其他性染色体异常19例，常染色体及其他非整倍体染色体异常2例，其他染色体异常1例；超声表现：颈项透明层(NT)增厚93例，胎儿水肿28例，颈部淋巴囊肿24例，头臀长(GRL)减小5例，心脏结构异常3例，脐膨出6例等。阴性组超声表现：NT增厚14例，CRL减小2例。Logistic回归分析发现，孕早期NT增厚与各类染色体异常相关。染色体阳性组与阴性组比较，胎儿水肿(χ2=46.28，P<0.05)、胎儿颈部淋巴囊肿(χ2=39.31，P<0.05)检出率差异有统计学意义。结论 孕早期超声标记对预测染色体异常具有重要指导意义，其中NT增厚、胎儿水肿及胎儿颈部淋巴囊肿为有效的预测指标。

超声检查，产前；早孕期；超声标记；染色体；相关性

我国出生缺陷率居高不下，目前产前超声筛查仍是发现胎儿异常的主要手段。国际妇产超声学会(International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology， ISUOG)提出孕早期筛查是产前超声研究的重要方向，可及早发现胎儿染色体异常相关软标记，尽早采取措施。本研究通过对孕早期超声标记与染色体异常的相关性进行探讨，评估孕早期超声筛查指标对染色体异常风险评估的有效性，以期尽早发现染色体异常高风险及畸形胎儿，进行遗传学诊断及临床决策。

1 资料与方法

1.1一般资料 在我院(首都医科大学附属北京妇产医院)早期已建立的孕早、中期超声声像存储数据库(10万例)中检索2009年1月—2014年9月期间进行孕早期(11～13+6周)产前超声筛查及产前诊断，并进行染色体检查的孕妇为研究对象，共纳入470例，年龄20～45岁，平均(34.4±4.7)岁。根据其染色体检查结果分为阳性组和阴性组。

1.2仪器与方法 采用GE Voluson 730、Voluson E8型等彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3.0～6.0 MHz。

筛选病例标准：由具有资质的产前超声筛查或诊断人员操作的超声检查病例；所有病例均进行有创性产前诊断获得染色体结果；超声及产前诊断资料完整。

孕早期胎儿超声留存切面：纵切胎儿正中矢状切面测量头臀长(crown-rump length， CRL)、颈项透明层(nuchal translucency， NT)厚度、鼻骨长度；横切面显示脉络丛、头围、四肢、四腔心、腹围、脐带入口、膀胱等。

超声标记：参考ISUOG、英国胎儿医学基金会及北京市产前孕早期超声筛查标准，纳入孕早期超声标记包括脉络丛囊肿、鼻骨发育不全、NT增厚、心室点状强回声、单脐动脉、肾盂扩张、巨膀胱、CRL小于相应孕周正常值及结构畸形(如脐膨出、胎儿水肿、颈部淋巴囊肿、心脏结构异常等)，见图1～3。

超声初筛方法：采用双人双盲阅读超声图像，记录出现的超声标记，并将再次读图后的结果与产前超声诊断报告结果对比，二者不一致的病例由具有产前诊断资格的高年资医生判断。

1.3统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件，采过Logistic回归分层建立公式，应用χ2检验比较染色体阳性组和阴性组中发生率较高的部分标记的出现率，P<0.05为差异有统计学意义(P均>0.05)。

2 结果

470例中，染色体异常184例(阳性组)，染色体正常286例(阴性组)。阳性组中各种染色体异常发生率为：21-三体34.24%(63/184)，18-三体17.39%(32/184)，13-三体2.17%(4/184)，常染色体其他非整倍体染色体异常1.09%(2/184)，Turner综合症9.24%(17/184)，其他性染色体异常10.33%(19/184)，染色体结构异常(指染色体或染色单体经过断裂-重置或互换机理，形成的染色体畸变及染色单体畸变)25.00%(46/184)，其他染色体异常0.54%(1/184)。

染色体异常阳性组中超声标记检出率为：NT增厚50.50%(93/184)，胎儿水肿15.20%(28/184)，颈部淋巴囊肿13.00%(24/184)，脐膨出3.30%(6/184)，CRL减小2.70%(5/184)，心脏结构异常1.60%(3/184)。常见的染色体异常中，超声标记检出情况见表1。

通过Logistic回归分析上述NT增厚、胎儿水肿等超声标记，仅NT增厚一项与染色体异常有统计学意义。其与各类染色体异常的优势比(odds ratio， OR)见表2。

染色体阳性组与阴性组比较，胎儿NT值增厚 (χ2=132.69，P<0.05)、脐膨出(χ2=9.45，P<0.05)、胎儿水肿(χ2=46.28，P<0.05)、胎儿颈部淋巴囊肿 (χ2=39.31，P<0.05)检出率差异均有统计学意义；而胎儿心脏结构异常、CRL减小检出率差异均无统计学意义。

应用NT>2.5 mm预测染色体异常的敏感度、特异度、阳性及阴性预测值、比值比分别为50.54%(93/184)、95.10%(272/286)、86.92%(93/107)、74.93%(272/363)、24.43；应用NT>2.5 mm预测常见非整倍体染色体异常(包括21-三体、18-三体、13-三体及Turner综合症)，其敏感度、特异度、阳性及阴性预测值、比值比分别为61.90%(78/126)、95.10%(272/286)、84.78%(78/92)、87.74%(272/310)、39.88；而应用NT>2.5 mm预测三体综合征(包括21-三体、18-三体及13-三体)的敏感度、特异度、阳性及阴性预测值、比值比分别为67.68%(67/99)、95.10%(272/286)、82.72%(67/81)、89.47%(272/304)、40.68。

表1 常见染色体异常中超声标记检出情况(例)

表2 NT增厚与染色体异常的Logistic回归分析结果

3 讨论

目前产前超声检查已成为孕期必不可少的组成部分，对筛查胎儿结构及预测染色体等具有重要意义。产前超声筛查异常主要包括胎儿结构异常和超声标记两类。据研究[1-3]报道，超声标记与染色体异常存在一定相关性，可作为预测染色体异常风险的方法。ISUOG规范的孕早期胎儿超声扫查指南中也提出，超声标记的检测如NT的测量是筛查胎儿染色体异常的重要部分[4-8]。

本研究发现胎儿水肿及胎儿颈部淋巴囊肿在染色体阳性和阴性组中有显著性差异，而心脏结构异常及CRL减小均无显著性差异。胎儿颈部淋巴囊肿及胎儿水肿是染色体异常的重要风险标记，孕早期两者与NT增厚目前尚无明确界定。Scholl等[5]提出胎儿颈部淋巴囊肿合并染色体异常的发生率约为54.90%，与赵淳等[6]观点基本相符；Jenewein等[7]表示胎儿水肿与胎儿NT增厚密切相关，且胎儿水肿组非整倍体异常的发生率(61.00%)远大于非水肿组(10.20%)，从而提出胎儿水肿对胎儿非整倍体异常具有很高的预测价值。另外，Gezer等[8]得出胎儿NT增厚、颈部淋巴囊肿及胎儿水肿合并染色体异常的发生率分别为30.40%、36.80%、34.10%，而胎儿水肿与颈部淋巴囊肿同时存在时染色体异常发生率约为60.00%。本研究中，胎儿颈部淋巴囊肿24例，胎儿水肿28例，均合并染色体异常。Logistic回归分析结果两者未能纳入预测表格，但进一步分析得出两者在染色体阳性组与阴性组间差异均有统计学意义，这可能与样本量有限、早期两者与NT增厚界定不明确等有关。两者染色体异常率均为100%，大部分同时合并NT增厚(图4～6)。故高度提示，孕早期颈部淋巴囊肿/胎儿水肿常可能合并NT增厚和/或染色体异常。因此常规筛查中除测量NT，还应加强对胎儿颈部淋巴囊肿及胎儿水肿的识别，当发现异常时，应全面筛查是否合并其他超声指标或结构畸形，指导临床决策。

图1 巨膀胱声像图 图2 全前脑声像图 图3 单脐动脉声像图

图4 NT增厚声像图 图5 全身水肿合并NT增厚声像图 图6 胎儿颈部淋巴囊肿合并NT增厚声像图

我院曾通过大样本量回顾性分析[9]提出，胎儿心脏结构异常与染色体异常相关，与Westin等[10]观点一致。本研究中，孕早期胎儿心脏结构异常共检出3例，均合并染色体异常，提示当孕早期超声筛查发现心脏结构异常时，应高度警惕，并注意联合血清学等其他检查结果，及早指导临床进行染色体相关检查。但本研究统计结果显示心脏结构异常在染色体阳性组与阴性组间的差异无统计学意义，其与染色体异常无明显相关性。这可能与孕早期心脏结构尚未发育完善，胎儿筛查心脏识别困难、易漏诊，及样本量较少等有关，与耿秋莹等[11]的研究结果相符一致。

本研究中，胎儿CRL减小共7例，5例合并染色体异常(5/7，71.40%)，其中18-三体3例，21-三体1例，重复片段1例。有研究[12]提出，染色体数目异常的胎儿的生长发育特点多与异常的染色体号数有关，该结论可能对预测18-三体有一定临床意义，而对13-三体和21-三体无明显价值。结合本研究结果，CRL减小可能与染色体异常，尤其是18-三体有一定关联，具体是否关联、关联因素及相关性等还有待大样本多中心的进一步探究。

部分学者[13-15]认为心室点状强回声与染色体异常有关，尤其是三倍体异常。Bradley等[16-17]则提出二者无明确相关性，不能作为侵入性检查的因素。另有研究[4]认为，心室点状强回声对染色体异常的阳性预测值较小，不应作为染色体核型分析的独立指标，与本研究结论基本一致。

综上所述，孕早期筛查项目主要为NT的标准测量，其是孕早期预测染色体异常最灵敏的超声标记。一旦发现异常，应进行产前诊断咨询。而发现胎儿颈部淋巴囊肿、水肿、心脏结构异常等标记时，也应高度警惕，结合血清学检查、超声复查等进一步评估，指导临床是否进行进一步的有创检查。但若仅表现为心室点状强回声、单脐动脉、肾盂扩张等，可结合孕妇高危因素、血清学检查等综合判断，避免盲目的有创性染色体检查或引产。

目前我国孕早期的超声筛查仍未普遍开展，超声筛查技术、指标及产前咨询等均有待提高与改善。未来对大样本规范化、多标记、多中心的进一步探讨，将会为孕妇提供预测染色体异常的个体化风险评估。

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Quantized ultrasonic makers of first trimester in prediction of chromosomal abnormalities in fetus

HUWenjie,WUQingqing*,WANGLi,YAOLing,MAYuqing,LIXiaofei,YUESong,WANGJingjing,ZHANGTiejuan,HANJijing,LIANGNa,LIJinghua,ZHANGLina,ZHANGJuan,SUNFuli,PEIYan,ZHANGPuqing

(DepartmentofUltrasound,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China)

Objective To investigate the effective ultrasonic index in the first trimester to screen chromosomal abnormalities. Methods Totally 470 pregnant women in the first trimester were collected, all of them were underwent early ultrasound screening and invasive chromosome examination. The ultrasound images were readed to analyze the relevance and estimate the value between the ultrasound makers and fetal chromosomal abnormalities. Results In all of the 470 pregnant women, 184 cases were with abnormal chromosome (abnormal group) and 286 cases were normal (normal group). In abnormal group, 63 cases were Trisomy 21, 32 cases were Trisomy 18, 4 cases were Trisomy 13, 46 cases were chromosome deformity, 17 cases were Turner syndrome, 19 cases were other sex chromosome abnormalities, 2 cases were other autosomal aneuploidy abnormality, and 1 case were other chromosome abnormality. The number of nuchal translucency (NT) thickening were 93, fetal edema were 28, fetal cervical lymph cyst were 24, the crown-rump length (GRL) decrease were 5, abnormal cardiac structural were 3, acromphalus were 6. In normal group, the cases of NT thickening were 14, the GRL decrease were 2.Logisticregression analysis found that NT thickening was associated with various types of chromosomal abnormalities in the first trimester. The fetal edema (χ2=46.28,P<0.05) and fetal cervical lymph cyst (χ2=39.31,P<0.05) had statistical differences between the abnormal group and normal groups. Conclusion The ultrasound makers has important guiding significance to predict chromosomal abnormalities. The NT thickening, fetal edema and fetal cervical lymph cyst in the first trimester are the most effective predictors.

Ultrasonography, prenatal; First trimester; Ultrasound marker; Chromosome; Relevance

北京市医院管理局“登峰”计划专项经费资助(DFL20151302)、首都临床特色应用研究专项项目(Z141107002514006)、北京市自然科学基金资助项目(7164259)、北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助(XMLX201310)、北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助(XMLX201604)。

胡文婕(1991—)，女，湖北襄阳人，在读硕士。研究方向：妇产科超声。E-mail： huwenjie1991@126.com

吴青青，首都医科大学附属北京妇产医院超声医学科，100026。E-mail： wuqq2007@163.com

2016-08-10

2016-12-11

妇产科影像学

10.13929/j.1003-3289.201608045

R445.1; R714.15

A

1003-3289(2017)02-0255-05