ACS患者在PCI术后应用雷贝拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响和安全性研究

张 靖，徐 冰

·经验交流·

ACS患者在PCI术后应用雷贝拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响和安全性研究

张 靖1，徐 冰2

目的 探讨急性冠脉综合征(ACS)行经皮冠状动介入(PCI)术后应用雷贝拉唑的安全性及其对氯吡格雷疗效的影响。方法 选择行PCI 治疗的ACS患者126例，分为研究组63例(加用雷贝拉唑20 mg/d)和对照组63例(不加用雷贝拉唑)，计算术后血小板聚集抑制率，比较手术前后血红蛋白(Hb)的变化及术后便隐血、消化道出血等事件的发生情况。结果 2组患者术前、术后血红蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)，血小板聚集抑制率差异无统计学意义(P>0.05)。术后30 d内研究组大便隐血的发生率显著低于对照组(P<0.05)，消化道出血发生率低于对照组，2组患者均无脑血管出血事件的发生。结论 ACS患者在PCI术后抗血小板治疗的同时应用雷贝拉唑具有较好的减少消化道出血作用，不会增加患者心脑血管不良事件发生率。

急性冠脉综合征；雷贝拉唑；氯吡格雷；血小板

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2011年4月-2014年4月在我院心血管内科住院行PCI治疗的ACS患者126例，分为研究组63例和对照组63例。观察组男48例，女15例，平均年龄(58.3±4.6)岁，高血压47例；对照组男51例，女12例，平均年龄(58.9±5.8)岁，高血压44例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者一般资料的比较±s)

1.2 纳入标准：①符合中国心血管治疗指南和建议的ACS诊断标准；②行PCI术；③知情同意本项目研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准：①1个月内曾服用PPI。②有抗血小板和抗凝药物治疗禁忌证，或血小板计数<100×109/L。③已存在肝功能障碍、胃肠道溃疡。④心功能Ⅳ级。⑤1年内能发生过脑血管意外的患者。采用随机数字法将纳入患者分为研究组和对照组，每组63例，记录2组的一般情况和主要病史资料。

1.4 治疗方法：纳入研究对象在常规用药的基础上(包括硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、他汀类药物等治疗)，均给予阿司匹林300 mg/d，氯吡格雷300 mg负荷剂量继以75 mg/d 维持剂量双重抗血小板治疗，并行冠状动脉造影术+PCI 术。研究组患者术后加用雷贝拉唑钠肠溶胶囊(丽珠集团丽珠制药厂)，20 mg，1 次/d，连续服用30 d为1个疗程。对照组不加用任何PPI。

1.5 观察与随访：观察术前术后血红蛋白(Hb)的变化及便隐血发生情况。通过计算全血标本的血小板聚集性获得血小板聚集抑制率，血小板聚集性采用电阻抗法测定术后1个月时的空腹全血。血小板聚集抑制率=(基础血小板聚集率-用药后血小板聚集率)/基础血小板局聚集率×100%)。术后1个月随访患者消化道出血、脑血管意外等事件的发生情况。

2 结果

2组患者血红蛋白变化、血小板聚集抑制率及出血情况：2组术前、术后血红蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组血小板聚集抑制率差异无统计学意义(P>0.05)。术后30 d内研究组患者出现大便隐血1例，对照组出现大便隐血8例、消化道出血3例，研究组的隐血、潜血发生低于对照组。2组患者均无脑血管出血、再发性心肌梗死等的发生。

3 讨论

氯吡格雷是ACS患者一级与二级预防中抗血小板治疗的重要药物。PPI在预防与治疗抗血小板药物对胃肠道损害方面的效果也已得到同行的认可，然而，是否对PCI术后ACS患者同时采用抗血小板治疗和PPI成为临床研究的焦点。氯吡格雷是一种新型的噻吩吡啶类衍生物，第二代ADP受体拮抗剂。其主要作用为活化后的氯吡格雷与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久地抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。CYP2C19在氯吡格雷的肝脏代谢过程中起了主要作用，然而，PPI在其药物代谢过程中主要通过CYP2C19 和CYP3A4 同工酶的代谢。由此推断某些PPI可能会抑制CYP2C19的作用，从而影响氯吡格雷的活化，导致血小板抑制不足，进而可能会使心脑血管事件发生风险增加，但研究结果仍存争议。Schmig[5]和Siller Matula[6]等研究在服用奥美拉唑的患者中发现具有轻微血小板抑制作用，但在服用泮托拉唑或埃索美拉唑患者中，血小板抑制作用并不明显。Juurlink等[7]在对急性心肌梗死患者的研究中发现，联合使用PPI的患者增加了再发心肌梗死的风险。本研究显示2组患者均无脑血管出血、再发性心肌梗死等的发生。这可能与雷贝拉唑对CYP2C19抑制作用小有关[8]，也可能是我们在氯吡格雷24 h后开始给予口服雷贝拉唑，错开了氯吡格雷的初步达峰时间(2 h)，从而减少了药物之间相互作用。

目前，对PPI联合氯吡格雷治疗ACS患者中，PPI是否会影响后者的疗效从而增加了心脑血管等不良事件的发生风险，主要取决于PPI的类型。Tatyana Zvyaga等[8]通过对常用6种PPI 的比较发现，埃索美拉唑和奥美拉唑对CYP2C19抑制作用最大，而泮托拉唑和雷贝拉唑的对其抑制作用最小。本研究结果显示，2组患者间血小板聚集抑制率无明显差异，表明雷贝拉唑对氯吡格雷的抗血小板聚集作用不明显，并在之后进行药物安全性的随访发现，其不会增加出血风险。而且，在服用雷贝拉唑的研究中，其消化道的出血症状控制更好，研究组大便隐血的发生率显著低于对照组，消化道出血发生率低于对照组。

综上所述，ACS患者PCI术后在抗血小板治疗的基础上联合应用雷贝拉唑安全、有效，没有明显增加患者心脑血管不良事件的发生率，并且减少了消化道出血。但由于本研究属于回顾性分析，且病例数较少，对于ACS患者PCI术后抗血小板药物联合PPI的疗效及安全性还需要大规模的随机对照实验进一步研究。

[1] Banerjee S，Weideman RA，Weideman MW，et al.Effect of concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention[J].The American Journal of Cardiology,2011,107(107):871-878

[2] Gupta E,Bansal D,Sotos J,et al.Risk of adverse clinical outcomes with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following percutaneous coronary intervention[J].Digestive Diseases and Sciences,2010,55(7):1964-1968.

[3] Schmidt MJ.Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors is not associated with major adverse cardiovascular events following coronary stent implantation[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics,2012,35(1):165-174.

[4] 常奕，马腾，王斌．双联抗血小板聚集治疗的急性冠脉综合征患者在经皮冠状动脉介入术后应用雷贝拉唑的安全性研究[J]．中国全科医学，2013，16(23)：2696-2698．

[5] Schmig A，Kastrati A，Beckerath N,et al.Impact of body mass index on platelet aggregation after administration of a high loading dose of 600 mg of clopidogrel before percutaneous coronary intervention[J].The American Journal of Cardiology,2007,100(2):203-205

[6] Siller Matula J，Jilma B.Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidorisk of adverse clinical outcomes with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following pgrel:a systematic review and meta-analysis[J].Journal of Thrombosis & Haemostasis,2010,8(12):2624.

[7] David N,Juurlink MD Phd,Tara Gomes Mhsc,et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].Canadian Medical Association Journal,2009,180(7):713-718.

[8] Tatyana Zvyaga,Shu Ying Chang,Cliff Chen,et al.Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes p450:focus on cytochrome[J].Drug Metabolism and Disposition，2012,40(9):1698-1711.

10.13621/j.1001-5949.2017.01.0083

R541

B

1.宁夏人民医院心内科,宁夏 银川 750002 2.宁夏灵武市人民医院,宁夏 银川 750411

急性冠脉综合征(ACS)的主要治疗方式是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。指南建议，在PCI术前后应使用双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)可预防术后心血管事件的发生[1]。但是，抗血小板药物的应用可能会增加消化道出血的发生率。Gupta E等[2]的研究发现，联合应用质子泵抑制剂(PPI)与抗血小板药物，上消化道出血的发生率明显下降。过去研究发现应用PPI可能会降低抗血小板药效，从而增加心血管不良事件的发生和死亡，但又有报道持反对意见，因而尚存争议[3-4]。因此，本研究探讨ACS患者PCI术后应用雷贝拉唑的安全性及其对抗血小板药物疗效的影响。

2016-05-19 [责任编辑]李 洁