噬菌体或将大显身手

文｜马 迪

噬菌体或将大显身手

文｜马 迪

人类与细菌的战争旷日持久。青霉素等抗生素帮助人类取得了一次重大胜利，但随着抗生素滥用频率的增高，具备多重耐药性“超级细菌”正在悍然反扑。抗生素是如何渐渐失效的？耐药菌又是如何诞生的？人类还有什么办法能对付细菌呢？

1928年，亚历山大·弗莱明外出度假，归来后发现培养皿中的细菌发了霉，阴错阳差地发现了青霉素的妙用。青霉素在二战末期得到批量生产，横空出世扭转了盟国的战局。战后更是被广泛应用，拯救了数以亿计人的生命。

那之后的年代里，细菌似乎在节节败退。青霉素在很长一段时间里有着近乎神奇的效力：便宜、产量大、易储存，关键是它总能把病治好。其他新的抗生素也一个个地被发明出来，一旦有人得病，医生就给他开抗生素，工作轻松了许多。

尽管1960年代初，就有人提出了滥用抗生素将会导致抗药性细菌出现，但全球范围的抗生素滥用问题依然极为普遍。比如人们在家中常备阿莫西林、罗红霉素、头孢等“消炎药”，每次有点小病就吞两片的人不在少数。

抗药菌问题在2008年终于到了火烧眉毛的地步。研究者从一名瑞典病人身上发现了任何抗生素都无法杀死的肺炎克雷伯杆菌。一种叫MRSA的“超级细菌”现在已经对几乎所有青霉素类抗生素都具有耐药性，这使得治疗它引起的感染极其困难。

一旦抗生素失去效力、超级细菌占到上风，那么无数种常用的疗法，包括器官移植、癌症化疗、甚至基本的牙科手术，都将面临极大的感染风险。美国医学研究院称抗药性细菌将成为“全球公共卫生和环境的大灾难”。我们眼看着曾经的最强武器正在逐渐失效，另一方面，研发新抗生素可能要花10年至20年。

除了抗生素，人类还有什么可以对抗细菌的手段呢？

“噬菌体”是病毒的一种，其特别之处是专以细菌为宿主，一旦离开了宿主细胞，噬菌体既不能生长，也不能复制。以普遍性和多样性论，噬菌体超过地球上的任何生物，凡是有细菌的地方，就有噬菌体存在，甚至基本上是无处不在。问题是，噬菌体的长度不到100纳米，如果单个噬菌体有一粒沙子这么大，你就可以用它们填满1000个地球。

亿万年演化将噬菌体塑造成了无往不利的细菌杀手。它们悄无声息地狙击细菌，出手必得。不仅如此，噬菌体往往只感染某一个细菌物种，或者一种细菌中的某几个菌株。一种噬菌体就像是一把钥匙，只能插进一种锁孔，也就是细菌细胞膜上的一种受体。一旦开了锁，它就把自己的基因组注入细菌体内，最后细菌被撑破，释放出数百个新的噬菌体。

还有一种方法是将几种噬菌体混合调配—即使细菌演化出了对于某种噬菌体的抗性，其他噬菌体也可以继续发挥作用。

噬菌体被发现于20世纪早期。在那个DNA尚未发现、分子生物学尚未诞生的年代，人们甚至不知道噬菌体的杀菌原理是什么。它显得反复无常，偶尔能治好感染，但往往不能。很快，抗生素的到来让人们欣喜若狂，噬菌体也就被“打入冷宫”了。直到近年来，分子生物学发展一日千里，1976年第一个得到测序的基因组就来自一种噬菌体。强大而富于争议的CRISPR-Cas基因编辑技术，也是来自细菌防御噬菌体的一种手法。噬菌体研究终于在美国复兴。

与抗生素的作用原理截然不同，噬菌体只感染细菌。抗生素是来者不拒的大胃口，将沿途的一切细菌统统消灭，包括许多使我们保持健康的益生菌。相比之下，噬菌体是一位节制的美食家，它轻巧地穿过黏稠的菌膜、感染目标，干净地消灭进犯的细菌，完全不会破坏病人的微生物组。这种独特的作风，使它们有希望成为对抗超级细菌的有力武器。

接下来的一道试题就比较难了：细菌会演化出对噬菌体的抗性吗？毕竟在演化面前，没有什么疗法是一劳永逸的。事实也的确如此。科学家将具有耐药性的绿脓杆菌和它的“克星”噬菌体放在一起进行了演化试验，果然，绿脓杆菌很快对噬菌体免疫了。此时再加入头孢他啶—一种强大的抗生素，绿脓杆菌很快死成一片。

科学家发现，细菌耐药性的关键是一种很小的双链环状DNA分子，名为“质粒”。质粒具有自我复制能力，也可以在细菌间交换，正是通过交换，让更多细菌获得了耐药性。在近40多年时间里，科学家们已经发现某些噬菌体专门追逐有携带质粒的细菌。而细菌的反击手段是丢弃质粒，但同时也丢掉了耐药基因，自然能被大多数抗生素杀死。

还有一种方法是将几种噬菌体混合调配—即使细菌演化出了对于某种噬菌体的抗性，其他噬菌体也可以继续发挥作用。不过这种策略仍然称不上完美，不排除有一小部分的细菌既能抵抗噬菌体又能抵抗抗生素。另外，噬菌体要作为临床使用还面临一系列新的障碍。首先是噬菌体的特异性，它们是精确的工具，意味着医生需要详细指出病人感染的细菌，这将会改变看病的过程。另外，对噬菌体疗法而言，确定剂量也更为复杂。面对病人，医生应该开具多少噬菌体？细菌又将在多少时间内演化出抗性？即便噬菌体在实验室的试管中表现优异，目前也很难说清它们在错综复杂的人体环境中会如何表现。

尽管如此，仍有一点是明确的，那就是噬菌体对于人类和环境都极其重要。被人类发现已超过100年，噬菌体大显身手的时期即将到来。