儿童肾上腺皮质癌2例报道附文献复习

关会会，李彦珊，孙岩峰，苗丽霞，袁海莲，赵 扬，刘秋玲，张向兰

• 临床医学经验| CLINICAL EXPERIENCE •

儿童肾上腺皮质癌2例报道附文献复习

关会会，李彦珊，孙岩峰，苗丽霞，袁海莲，赵 扬，刘秋玲，张向兰

（

） 肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinoma，ACC）；儿童（children）

肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinoma，ACC）是起源于肾上腺皮质细胞的一种罕见高度恶性肿瘤，除神经细胞瘤外，婴幼儿肾上腺肿瘤相当罕见。国外报道，肾上腺皮质肿瘤（Adrenocortical tumors，ACT）占20岁以下所有恶性肿瘤的0.2%[1]。ACC每年每百万人新发1.5例，恶性程度高，预后差，5年无病生存率为54.0%[2]。笔者报道所在科室确诊的2例小儿ACC，并阅读相关文献，对儿童ACC的临床特征、诊断、治疗及预后进行报告。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例1，女患儿，5岁。以“发现面部、躯干痤疮10个月”为主诉入院。入院查体:血压120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。向心性肥胖，全身潮红，面部及躯干可见较多痤疮。体毛增多，可见阴毛生长，阴蒂肥大，正常女性外生殖器。病例2，女患儿，8岁。2012-12出现面部皮肤粗糙、散在痤疮，家长未重视。2013-06患儿阴道出现分泌物，当地医院建议随诊观察。2013-12患儿阴道分泌物增多，伴腥臭味，阴毛生长，阴蒂肥大，无月经，就诊于当地儿童医院，腹部超声提示:右侧肾上腺占位，大小约6.0 cm×5.0 cm×3.5 cm，考虑神经母细胞瘤，胸部计算机X线断层扫描（computed tomography， CT）未见肺转移。本研究均为散发病例。

1.2 查体 （1）病例1，实验室检查，放免性激素六项:睾酮2.62 ng/ml（女0.1～0.75），孕酮1.74 ng/ml（卵泡期0.31～1.52），促卵泡激素、促黄体激素、催乳素、雌二醇水平正常；血钾、血钠正常；醛固酮水平和血皮质醇节律正常；尿香草基杏仁酸（4-hydroxy-3-methoxy-mandelicacid, VMA）正常。腹部超声、CT均提示:右侧肾上腺区巨大实性占位；骨龄，腕部出现8个骨化中心，相当于8岁；骨髓细胞学检查无异常；胸部CT未见肺转移。（2）病例2，实验室检查，血压110/75 mmHg。向心性肥胖，面部、躯干散在痤疮。阴道口可见少许白色分泌物，伴腥臭味，阴毛生长，阴蒂肥大，正常女性外生殖器。实验室检查，放免性激素六项:睾酮4.52 ng/ml，孕酮4.15 ng/ml，促卵泡激素、促黄体激素、催乳素、雌二醇水平正常；血钾、血钠正常；醛固酮水平和血皮质醇节律正常；VMA正常。

1.3 治疗 病例1患儿表现为男性化伴库欣综合征，ACC可能性大，术前新辅助化疗4个疗程（长春新碱、环磷酰胺、阿霉素与长春新碱、环磷酰胺、顺铂、依托泊苷交替）,手术完整切除，术后病理:（右）肾上腺皮质癌,大小: 8.5 cm×6.5 cm×5 cm，肿瘤部分纤维化及玻璃样变性，可见大片坏死、钙化及泡沫组织细胞反应，肿瘤细胞有异型性，部分瘤细胞间变。免疫组化:抑制素（Inhibin） （+）、P53（+）、蛋白基因产物9.5（PGP9.5） （+）、上皮膜抗原（EMA）（-）、TH（-）；突触蛋白（SYN） （+）、CD56（+）、波形蛋白（Vimentin） （+）、黑色素-A（MelanA） （+）、Ki-67 50%（+）、嗜铬粒蛋白A （CgA） （-）、细胞角蛋白（CK） （-）、S-100（-）、神经元特异性烯醇化酶（NSE） （-）、CD34（+）。术后辅助化疗8个疗程（方案同前），目前仍在随访中。病例2患儿2014-03行“右肾上腺肿物切除术”，术后病理:（右）肾上腺皮质腺癌（6.0 cm×5.0 cm×3.5 cm）。免疫组化:α-inhibin（+）、Syn（+）、Vim（+）、Ki-67 40%（+）、CgA（-）、S-100（-）、CK（-）、MelanA（-）、CR（-）。术后1个月肿瘤原位复发，辅助化疗6个疗程（方案同病例1）后于2014-10行二次手术，病理:（右）肾上腺皮质癌术后复发；肿瘤组织灶状出血、坏死，并可见大量瘤巨细胞，边缘见残留肾上腺组织。免疫组化:MelanA（+）、α-inhibin（+）、Ki67 30%（+）、SYN（+）、Vimentin（+）、CK（灶+）、PGP9.5（+）、S-100（-）、CgA（-）、P53（-）。二次术后化疗7个疗程（方案同前）出现肺转移死亡。

2 讨 论

ACC是源于肾上腺皮质的一种内分泌恶性肿瘤，临床罕见，占所有恶性肿瘤的0.05%～0.20%。儿童发病率较低，在美国每年仅25个患儿被新诊断为ACC。有两个高发年龄段:5岁以下儿童和40～50岁成人[1，2]。

2.1 分子生物学 儿童ACC的发病机制尚不明确，但研究较多的是与基因异常相关，如抑癌基因P53突变，具有地域差异，巴西南部90%以上的儿童ACC携带TP53 R337H热点突变。一项新生儿TP53突变筛选研究表明，儿童 ACC最常发生在TP53突变携带者中[3]。因此，TP53基因突变与ACC发生和进展有关，但目前TP53基因突变筛查不作为儿童ACC全球诊断标准。在特殊情况下，特异性TP53突变（Arg337His或R337H）被认为是诊断儿童ACT的生物标志。

2.2 分期 2004年美国儿童肿瘤协作组（Children's Oncology Group, COG）根据国际儿童肾上腺皮质癌数据库（International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry, IPACTR）临床数据对小儿ACC的分期进行了修改[2]。分期可判断预后，本研究中病例1为Ⅱ期，术前化疗4疗程后手术完整切除；病例2 为Ⅲ期，术后1个月复发，二次术后肺转移（Ⅳ期）进一步发展导致死亡。

2.3 病理 组织病理学是区分儿童ACT良恶性的关键，其中价值最高的是Weiss组织病理学评分标准。虽然80%～90%儿童ACT是癌，但与成人相比，儿童ACC临床恶性程度较低。McAteer等[4]研究发现 Weiss组织病理学评分系统标准与临床结果不符，不适用于儿童ACT良恶性的判断。2003年Wieneke等[5]对83名ACT患儿进行了一项回顾性研究，提出了儿童ACC诊断标准:肿瘤重量＞400 g；肿瘤直径＞10.5 cm；侵犯周围组织或邻近器官；侵犯下腔静脉；小静脉浸润；毛细血管窦浸润；肿瘤大片状坏死；核分裂象＞15个/20高倍视野（400×）；可见病理性核分裂。Wieneke 评分系统可以高度评估临床结果，≥4项代表恶性；3项不能确定肿瘤性质；＜3项代表良性。随后，多个研究得出类似的结论。

2.4 免疫组化 目前ACC的诊断无特异性的抗体，免疫组化多表现为vimentin强阳性，可鉴别腺瘤、肾细胞癌等。路娣与何乐健[6]研究表明，增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA）阳性率＞30%、Ki-67阳性率＞10%，对儿童ACC的诊断起辅助作用。有报道指出，PCNA及MIB-1的阳性率与肿瘤的恶性程度有明显相关性。另有研究表明，Ki-67阳性细胞＞2%提示肿瘤具有侵袭性生物学行为或潜在恶性[7]。

2.5 鉴别诊断 包括神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质腺瘤，根据临床特征、影像学及病理加以鉴别诊断。

2.6 治疗及预后 儿童ACC的治疗根据分期制定的，包括传统手术、辅助和新辅助化疗。外科手术是ACC首选唯一有效的治疗方法，对于Ⅰ、Ⅱ期患者，根治性手术是关键。米托坦单一治疗和基于米托坦的联合治疗（如顺铂、依托泊苷和多柔比星）是晚期患儿（Ⅲ期和Ⅳ期）或无法手术肾上腺皮质肿瘤患儿最常用的化疗方案。

国内外关于儿童ACC报道仍较少，预后因素仍存在很大争议。IPACTR研究表明，肿瘤局限、0～3岁、单纯男性化、I期、术中肿瘤无溢出及肿瘤＜200 g患儿无病生存率较高[2]。Gulack等[7]研究显示年龄≥4岁、肿瘤浸润周围结构、远处转移ACC患儿长期预后差，手术切除边缘阳性也是预后差的因素。Klein等[8]对29例儿童ACC预后因素研究发现瘤体直径大于10 cm患儿预后差。成人ACC术后5年生存率波动于20%～50%，而儿童ACC 5年生存率波动于30%～70%。手术完整切除患儿5年生存率波动于80%～90%，远处转移患儿5年生存率处于0%～10%[4]。米托坦持续治疗＞6个月、米托坦水平＞14 mg/L、肿瘤体积＜300 ml和手术完全切除能明显提高患者的无病生存率和总生存率。周围组织侵犯患儿较无侵犯患儿1年生存期从86%降至30%[7]。

总之，儿童ACC临床罕见，临床工作中对表现为库欣综合征、性征异常、不明原因的高血压、低血钾的患儿给予足够重视，必要时行超声、CT或内分泌检查，以期早期识别儿童ACC。

[1]Sandrini R, Ribeiro R C, Delacerda L. Childhood adrenocortical tumours [J]. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82（7）: 2027-2031. DOI: 10.1210/jc.82.7.2027.

[2]Xu X, Sergi C. Pediatric adrenal cortical carcinomas: Histopathological criteria and clinical trials. A systematic review [J]. Contemp Clin Trials, 2016, 50: 37-44. DOI: 10.1016/ j.cct.2016.07.011.

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[4]McAteer J P, Huaco J A, Gow K W. Predictors of survival in pediatric adrenocortical carcinoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program Study [J]. J Pediatr Surg, 2013, 48（5）:1025-1031. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.

[5]Wieneke J A, Thompson L D, Heffess C S. Adrenal cortical neoplasms in the pediatric population: a clinicopathologic and immunophenotypic analysis of 83 patients [J]. Am J Surg Pathol, 2003, 27（7）: 867-881. DOI: 10.1097/00000478-200307000-00001.

[6]路 娣, 何乐健. 儿童肾上腺皮质癌21例临床病理分析[J].诊断病理学杂志, 2006, 13（1）: 13-16. DOI:1007-8096（2006）01-0013-04.

[7]Gulack B C, Rialon K L, Englum B R, et al. Factors associated with survival in pediatric adrenocortical carcinoma: An analysis of the National Cancer Data Base (NCDB) [J]. J Pediatr Surg, 2016, 51（1）:172-177. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.

[8]Klein J D, Turner C G, Gray F L, et al. Adrenal cortical tumors in children: factors associated with poor outcome [J]. J Pediatr Surg, 2011, 46（6）: 1201-1207. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2011.03.052.

（2016-12-15收稿 2017-02-16修回）

（本文编辑 宋宫儒）

R736.6

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.03.014

100039 北京，武警总医院儿科

刘秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com