13例卵巢上皮性肿瘤术后患者行IVF-ET治疗临床结局分析

刘 程，金仁桃，胡美红，黄玲莉，郑圣霞，刘雨生

(安徽医科大学附属省立医院生殖医学中心，安徽 合肥 230001)



13例卵巢上皮性肿瘤术后患者行IVF-ET治疗临床结局分析

刘 程，金仁桃，胡美红，黄玲莉，郑圣霞，刘雨生

(安徽医科大学附属省立医院生殖医学中心，安徽 合肥 230001)

目的 分析卵巢上皮性肿瘤术后患者行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗的妊娠结局及安全性。方法 对安徽医科大学附属省立医院生殖医学中心2011年1月至2015年10月期间因不孕因素行IVF-ET治疗的9例良性、4例交界性肿瘤术后患者的临床结局进行回顾性分析。结果 13例患者共行IVF-ET助孕20个周期，新鲜周期胚胎移植11个周期，妊娠率为54.55%(6/11)，冷冻周期胚胎移植10个周期，妊娠率为40.00%(4/10)。13例患者平均随访时间(从首次IVF助孕时间到末次随访时间)为24个月，经IVF治疗后仅有1例复发，没有与卵巢肿瘤相关的死亡，所有新生儿均未发现畸形。结论 卵巢上皮性良性、交界性肿瘤术后合并不孕症的患者行IVF-ET治疗的妊娠率比较理想，IVF-ET治疗有效且安全。

卵巢上皮性肿瘤；卵巢交界性肿瘤；体外受精-胚胎移植；妊娠结局

卵巢上皮性肿瘤为最常见的卵巢肿瘤，占原发性卵巢肿瘤的50%～70%，占卵巢恶性肿瘤的85%～90%，分为良性、交界性、恶性。组织学类型主要有：浆液性肿瘤、黏液性肿瘤、卵巢子宫内膜样肿瘤。交界性卵巢肿瘤(borderline ovarian tumors，BOTs)是一种低度恶性潜能肿瘤，上皮细胞增生活跃、细胞层次增加、核异型及核分裂象增加，但无间质浸润，临床表现为生长缓慢，转移率低、复发迟[1]。卵巢上皮性肿瘤主要采用手术治疗，单侧卵巢良性肿瘤可行患侧卵巢肿瘤剥除术或卵巢切除术，双侧卵巢良性肿瘤可行肿瘤剥除术；希望保留生育功能的Ⅰ期BOTs患者可保留正常的子宫和对侧卵巢，术后一般不需化疗[2]。现对安徽医科大学附属省立医院生殖医学中心2011年1月至2015年10月间因不孕因素行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)治疗的13例(9例良性、4例交界性)卵巢上皮性肿瘤术后患者的临床结局进行回顾性分析，报道如下。

1资料和方法

1.1研究对象

选择2011年1月至2015年10月期间在安徽医科大学附属省立医院生殖医学中心因不孕因素行IVF-ET治疗的9例良性、4例交界性肿瘤术后患者，13例患者均进行了保留生育功能的手术治疗。

1.2手术治疗情况

13例患者均行开腹或腹腔镜下保留生育功能的手术治疗，其中2例因不孕症行腹腔镜检查时发现卵巢肿瘤。5例患者行患侧卵巢肿瘤剥除术，2例患者行双侧卵巢肿瘤剥除术，6例患者行患侧卵巢切除术。病理学检查提示，浆液性囊腺瘤4例，黏液性囊腺瘤5例，交界性肿瘤4例，其中交界性浆液性囊腺瘤合并对侧浆液性囊腺瘤1例，且该患者于IVF术后复发再次手术。

1.3方法

1.3.1 体外受精-胚胎移植程序

13例患者共行IVF-ET助孕20个周期，其中长方案10例、超长方案1例、改良超长方案2例、微刺激方案6例、人工黄体周期方案1例。患者超促排卵、取卵、受精、胚胎移植及黄体支持均按本中心常规进行。

1.3.1.1长方案 从黄体中期开始进行垂体降调节，予以促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a)起始剂量0.05～0.10mg，第14天测定血雌二醇(estradiol，E2)、促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)、孕酮(progesterone，P)及B超，达到降调节标准后，GnRH-a剂量改为0.05mg/日，促性腺激素(gonadotropins，Gn)启动1～3支/日，至扳机日停止。或从黄体中期开始GnRH-a 0.75～1.88mg，第14天测定血E2、FSH、LH、P及B超，达到降调标准后Gn启动1～3支/日，至扳机日停止。

1.3.1.2超长方案 长效GnRH-a治疗2～4个月适时启动促排或口服避孕药过渡后按长方案进行。

1.3.1.3改良超长方案 从黄体中期开始长效GnRH-a 1.25～1.88mg，第25天重复使用1次，第2针后第14天测定血E2、FSH、LH、P及B超，达到降调节标准后Gn启动1～4支/日，至扳机日停止。

1.3.1.4微刺激方案 月经第3天口服枸橼酸氯米芬50～100mg/日×5天，或来曲唑2.5～5mg/日×5天，第5天始+Gn1～2支/日，若LH明显上升，适时添加促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-A)0.25mg，至扳机日停止。

1.3.1.5人工黄体周期方案 月经第3日起开始口服醋酸甲羟孕酮4～10mg/日(可联合枸橼酸氯米芬25mg/日)至诱发排卵日，同时注射Gn 1.5～4支/日，根据阴道B超及性激素激素结果调整剂量，至扳机日停止，采用短效GnRH-a 0.1mg扳机，可联合人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)1 000～2 000IU扳机。抽吸所有卵泡直径>10mm的卵泡，全胚冷冻，择期冻胚移植[3]。

1.3.2扳机参考标准

当至少3个优势卵泡直径达18mm以上，需兼顾中等大小卵泡的数目，适时停GnRH-a及Gn，当晚注射重组人绒促性素250μg，或hCG8 000～10 000IU，以诱发卵泡最后成熟，34～36小时后取卵。对于非降调周期，可用GnRH-a 0.1mg扳机或联合hCG 1 000～2 000IU扳机[4]，依据扳机日LH及P值决定取卵时间。

1.3.3临床结局

移植后14天查血 hCG阳性者继续给予黄体支持，并于移植后30天做阴道超声检测，以宫腔内探及孕囊、心管搏动诊断为临床妊娠，并同时记录孕囊数。

1.3.4随访

所有患者均电话随访至产后1年，并嘱患者定期行盆腔B超和妇科检查，妇科门诊就诊排除卵巢肿瘤复发。随访内容：产式，喂养方式，新生儿孕周，新生儿体重，有无畸形，Apgar评分，截至随访日有无肿瘤复发。

2结果

2.1患者一般情况

13例患者，年龄28.54±3.36岁，不孕年限2.92±1.61年，保留生育功能术后到辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)助孕启动时间3.00±2.31年，体重指数(body mass index，BMI)21.42±1.85，基础FSH6.87±2.84IU/L，糖链抗原125(carbohydrate antigen125，CA125)13.58±5.85IU/mL，其中包括原发不孕7例、继发不孕6例。13例患者ART助孕前的CA125水平均在正常范围(<35IU/mL)，见表1。

项目例数(n=13)项目例数(n=13)年龄(岁)28．54±3．36bLH(IU/L)4．60±2．54不孕年限(年)2．92±1．61基础窦卵数(个)10．31±5．68术后到ART时间(年)3．00±2．31CA125(IU/mL)13．58±5．85BMI(kg/m2)21．42±1．85启动剂量(75IU/支)2．25±0．73bE2(pg/mL)51．55±34．49促排天数(天)13．65±3．75bFSH(IU/L)6．87±2．84促排总剂量(75IU/支)34．08±16．96

2.2 患者体外受精-胚胎移植临床结局

13例患者共行IVF助孕20个周期，其中长方案10例、超长方案1例、改良超长方案2例、微刺激方案6例、人工黄体周期方案1例。获卵数7.75±4.44个，可移植胚胎数4.85±3.57个，优质胚胎数3.50±3.40个，受精率78.71%，卵裂率93.44%，着床率34.78%。新鲜周期共移植11个周期，其中6例成功妊娠，临床妊娠率为54.55%；6例妊娠患者均成功分娩，其中1例早产，早产率为16.67%。9例取消新鲜周期移植的因素：卵巢低反应1例，人工黄体周期方案1例，内膜因素2例，未获卵或未获可移植胚胎3例，卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)倾向2例。冷冻周期共10个周期，其中4例成功妊娠，临床妊娠率为40.00%，1例患者胚胎停止发育，1例患者早产，早产率为33.33%。13例患者中的9例患者最终成功分娩，所有新生儿均未发现畸形，见表2。

项目例数(n=13)项目例数(n=13)获卵数(个)7．75±4．44受精率(%)78．71移植胚胎数(个)1．15±1．09卵裂率(%)93．44可移植胚胎数(个)4．85±3．57着床率(%)34．78冷冻胚胎数(个)3．85±3．41临床妊娠率(%)54．55优质胚胎数(个)3．50±3．40流产率(%)0．00

2.3反复体外受精患者的病情分析

9例成功分娩患者中的2例为反复IVF患者，均为4次IVF助孕。第1例患者行右侧卵巢黏液性囊腺瘤切除+左侧卵巢巧克力囊肿剥除+盆腔子宫内膜异位病灶烧灼术，术后1年行IVF助孕，B超提示左侧卵巢窦卵泡数2～3个，评估为卵巢储备功能下降。第1次微刺激方案助孕未获卵；第2次微刺激方案助孕获卵1枚，未获胚胎；第3次微刺激方案助孕获卵3枚，获胚胎2枚，因内膜因素未移植；第4次为积攒胚胎行微刺激方案助孕获卵3枚，获胚胎2枚，移植后成功妊娠，孕单胎足月分娩。

第2例患者行右侧卵巢交界性浆液性囊腺瘤切除+左侧卵巢巧克力囊肿剥除术，术后5年行IVF助孕，B超提示左侧卵巢窦卵泡数4个，评估为卵巢储备功能下降。第1次超长方案助孕获卵6枚，获胚胎3枚，移植2枚，冷冻1枚，未孕；第2次微刺激方案助孕获卵5枚，未获胚胎；第3次改良超长方案助孕获卵4枚，获胚胎2枚，移植后未孕；第4次微刺激方案助孕获卵5枚，获胚胎2枚，因内膜因素未移植；后行冷冻周期移植，移植3枚胚胎后成功妊娠，孕双胎早产。

2.4肿瘤复发情况

13例患者平均随访时间(从首次IVF助孕时间到末次随访时间)为24个月，经IVF治疗后仅有1例复发，没有发生与卵巢肿瘤相关的死亡。该例复发患者原发不孕3年，因子宫输卵管造影术提示子宫不全纵隔可能、双侧输卵管伞端粘连行宫腹腔镜下双侧卵巢囊肿剥除+盆腔粘连分解+双侧输卵管整形+双侧输卵管插管通液+子宫纵隔切除术；术后病理示：左侧交界性浆液性囊腺瘤合并右侧卵巢浆液性囊腺瘤。第1次手术后1年B超提示双侧卵巢多发性钙化点伴左侧盆腔包裹性积液，与患者充分沟通后行长方案助孕，获卵15枚，因OHSS倾向未移植鲜胚，冷冻11枚胚胎。后行4次冷冻周期移植，第1次冷冻周期移植后孕双胎因胚胎停止发育行清宫术，余3次均未孕。在第3次冷冻周期移植助孕失败后，时隔4年后第2次手术，开腹行左侧附件切除+右侧卵巢部分切除+右侧输卵管切除+大网膜大部分切除+腹盆腔病灶切除术。术后病理示：双侧交界性浆液性囊腺瘤，盆腔标本未见浸润性种植，术后化疗3次。化疗结束后行第4次冷冻周期移植，未孕。现患者无明显肿瘤复发，暂不考虑继续IVF助孕。

3讨论

3.1体外受精-胚胎移植治疗的有效性

13例患者新鲜周期临床妊娠率为54.55%，冷冻周期临床妊娠率为40.00%，其中1例患者胚胎停止发育。9例患者最终成功分娩，所有新生儿均未发现畸形。2例反复IVF患者均合并子宫内膜异位囊肿，保守术后卵巢储备功能下降，虽每次取卵周期获卵数少、获胚胎数少，但经过4次IVF助孕后均成功分娩。张少娣等[5]对7例卵巢交界性肿瘤术后患者行ART助孕20个周期(包括新鲜周期和冷冻周期)，6例患者经过ART助孕最终妊娠，所有患者均无卵巢肿瘤复发。本研究认为卵巢上皮性肿瘤保守性手术后行IVF助孕是有效的。

腹腔镜手术具有恢复快、创伤小、并发症低等优势，腹腔镜可作为卵巢上皮性肿瘤患者保守性手术的首选方式[6]。患者行卵巢肿瘤保守性手术治疗后，因卵巢功能下降、卵子质量降低、盆腔粘连、使用抗肿瘤药物治疗等因素，不孕症的发生率会相应增高。手术医生应为经验丰富者，手术层次剥离应清晰避免带走正常卵巢组织，尤其是合并子宫内膜异位囊肿时正常卵巢组织丢失比例会增加；手术中避免热能破坏卵巢组织及血供，注意手术技巧，保护卵巢功能。保留生育功能手术后行ART助孕是卵巢良性、交界性肿瘤患者妊娠良好的选择[7]。

3.2体外受精-胚胎移植治疗的安全性

目前对于卵巢肿瘤保守术后IVF-ET治疗的临床报道较少，存在有两种观点：一种观点认为促排卵不增加卵巢肿瘤的风险，即使ART治疗致卵巢肿瘤复发的可能性存在，作用也是非常有限的[8]。本研究中2例患者是因不孕症行腹腔镜检查发现卵巢肿瘤，而不孕症本身可能是卵巢肿瘤发生的独立危险因素，促排卵药物的使用与卵巢肿瘤的发生无明显相关性。Fortin等[9]对30例Ⅰ～Ⅲb 期、非浸润性种植保守性手术后患者行ART助孕，结果13例妊娠，4例复发，复发原因多为保守性手术本身引起，而不是促排药物引起。张少娣等报道7例卵巢交界性肿瘤术后患者在IVF-ET助孕过程中以及随访期间内均无卵巢肿瘤复发[5]。施敏凤等[10]对23例卵巢肿瘤保守性手术后患者行IVF治疗，仅有1例复发，没有与卵巢肿瘤相关的死亡；认为卵巢良性、交界性肿瘤经保守性手术治疗后合并不孕症的患者，IVF-ET治疗有效且安全。另一种观点认为促排周期中促性腺激素大量应用引起卵泡刺激素、黄体生成素急剧升高，刺激卵巢后可致排卵数目及次数增加，而卵巢上皮细胞反复损伤与修复过程均为卵巢的致癌因素，可导致交界性肿瘤发生率升高[11]。

本研究13例患者经IVF治疗后仅有1例复发，此例患者因不孕症就诊行腹腔镜检查时发现卵巢肿瘤。该患者保守术后1年行IVF助孕，助孕前B超提示双侧卵巢多发性钙化点伴左侧盆腔包裹性积液。与患者充分沟通后行长方案助孕，该患者促排过程顺利，获卵数可，无明显证据显示肿瘤的复发与促排卵药物的使用有相关性。卵巢浆液性肿瘤易复发，交界性肿瘤的复发肿瘤多数仍为交界性，所以对总生存率没有影响，再次手术切除复发肿瘤预后仍较好[12]。本研究认为卵巢上皮性肿瘤保守性手术后行IVF助孕是安全的。

3.3体外受精-胚胎移植治疗后的随访

患者进行了保留生育功能的手术后，卵巢储备功能较术前有所下降，通过辅助生殖技术助孕的意愿很强烈。但是又担心促排药物长时间、大剂量的使用是否会增加卵巢肿瘤复发的风险。卵巢上皮性肿瘤保守术后患者促排过程中主张小剂量Gn启动，减少Gn天数及Gn总量，避免高水平的激素变化对卵巢的刺激。ART治疗后随访是必要的，主要依据妇科检查及超声检查，同时应关注CA125和糖链抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)水平，超声检查在区别卵巢肿瘤良恶性方面优于CA125。一般在治疗后第1年，每3个月随 访1次；第2年后 每4～6个月 随 访1次； 第5年后每年随访1次[1]。

13例患者中9例患者最终成功分娩，所有新生儿均未发现畸形，13例患者经IVF-ET治疗后仅有1例复发，没有与卵巢肿瘤相关的死亡。综上所述，卵巢上皮性良性、交界性肿瘤术后合并不孕症的患者行IVF-ET治疗的妊娠率比较理想，IVF-ET治疗具备有效性和安全性。

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[专业责任编辑：安瑞芳]

Clinical outcomes of combined IVF-ET performed after surgery in 13 cases of ovarian epithelial tumor

LIU Cheng, JIN Ren-tao, HU Mei-hong, HUANG Ling-li, ZHENG Sheng-xia, LIU Yu-sheng

(Reproductive Medical Center, The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University, Anhui Hefei 230001, China)

Objective To explore the pregnancy outcomes and safety of the patients with IVF-ET treatment after ovarian epithelial tumor surgery. Methods Retrospective analysis was conducted on the clinical outcomes of 13 patients with infertility factors undergoing IVF-ET treatment after ovarian epithelial tumor surgery during the period from January 2011 to October 2015 in reproductive medical center of the Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University. Among the cases there were 9 of benign tumors and 4 of borderline ovarian tumors. Results Totally 20 IVF-ET cycles were researched in 13 patients. The pregnancy rate of 11 fresh embryo transfer cycles turned out to be 54.55% (6/11), and that of 10 frozen-thawed embryo transfer cycles was 40.00% (4/10). The mean follow-up (from first IVF promoting gestation to last follow-up) was 24 months among 13 patients, and recurrence happened in only 1 case after IVF-ET treatment. No ovarian tumor-associated death occurred, and no newborn congenital malformation appeared. Conclusion The pregnancy rate of infertile patients undergoing IVF-ET treatment with ovarian benign or borderline tumors is proved to be comparatively ideal. IVF-ET treatment could be used effectively and safely in patients.

ovarian epithelial tumor; borderline ovarian tumor; in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET); pregnancy outcomes

2016-10-11

安徽省自然科学基金资助项目(1408085MH150)

刘 程(1988-)，女，主治医师，硕士，主要从事生殖医学临床工作。

刘雨生，主任医师/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.026

R737.31

A

1673-5293(2016)12-1506-04